Inorganic phosphate transportsome and human disease

无机磷酸盐转运体与人类疾病

• 批准号: 17081013
• 负责人: MIYAMOTO Kenichi
• 金额: $ 38.78万
• 依托单位: The University of Tokushima
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2005
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2005 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17081013/
• 关键词: 無機リン酸; 腎臓; ナトリウム依存性; 輸送体; リン利尿因子Inorganic phosphate; Kidney; Sodium-dependent; transporter; phosphaturic factor; 膜輸送; 分子認識; 賢臓; リン酸; fibroblast growth factor 23; マイクロドメイン; リン; 腎尿細管; トランスポーター; エンドサイトーシス; 脂質マイクロドメイン; PTH; Ezrin

The maintenance of constant circulating levels of Pi depends on the activity of the kidney. Two types of Na/Pi co-transporters (Npt2a, Npt2c) have been identified in the kidney. The abundance of Npt2a and Npt2c in the apical membrane of the renal epithelial cells is a major determinant for Pi homeostasis. Npt2a knockout (KO) mice exhibit increased urinary Pi excretion, a 50% to 70% decrease in renal BBM vesicle Na/Pi cotransport, and hypophosphatemia. Npt2a KO mice also overexpress Npt2c, which may support residual renal Pi reabsorption function. Laboratory and bone abnormalities are more profound in Npt2a^<-/->Npt2c^<-/->double knockout (DKO) mice than in animals with ablation of only one transporter (Npt2a or Npt2c), indicating that both molecules have similar non-redundant roles in Pi homeostasis in rodents and humans. In addition, we found that the mutations of human Npt2c cause hereditary hypophosphatemie rickets with hypercalciuria (ITHRH)After correct targeting and insertion into the plasma membrane of epithelial cells, specific protein-protein interactions may be required to stabilize the final localization of membrane proteins. Classical yeast two-hybrid screens performed against the C-terminus of NaPi-ll (Npt2a and Npt2c) revealed interactions of this cotransporter with several PDZ domain containing proteins that may contribute to the stabilization of NaPi-ll at the apical membrane. NaPi-He (Npt2c) was shown to interact with NHERF1 and NHERF4. The consequences of these interactions for apical positioning and regulation of NaPi-llc remain to be clarified. In this study, we discovered new aspect of the regulation of the Pi transportsome in the kidney.

Pi 循环水平恒定的维持取决于肾脏的活动。肾脏中已鉴定出两种类型的 Na/Pi 协同转运蛋白（Npt2a、Npt2c）。肾上皮细胞顶膜中 Npt2a 和 Npt2c 的丰度是 Pi 稳态的主要决定因素。 Npt2a 敲除 (KO) 小鼠表现出尿 Pi 排泄增加、肾 BBM 囊泡 Na/Pi 共转运减少 50% 至 70% 以及低磷血症。 Npt2a KO 小鼠也过度表达 Npt2c，这可能支持残余肾 Pi 重吸收功能。 Npt2a^<-/->Npt2c^</-/->双敲除 (DKO) 小鼠的实验室和骨骼异常比仅消除一种转运蛋白（Npt2a 或 Npt2c）的动物更严重，表明这两种分子在啮齿类动物和人类的 Pi 稳态中具有相似的非冗余作用。此外，我们发现人类Npt2c的突变会导致遗传性低磷酸盐佝偻病伴高钙尿症（ITHRH），在正确靶向并插入上皮细胞质膜后，可能需要特定的蛋白质-蛋白质相互作用来稳定膜蛋白的最终定位。针对 NaPi-II C 末端（Npt2a 和 Npt2c）进行的经典酵母双杂交筛选揭示了该协同转运蛋白与几种含有 PDZ 结构域的蛋白质的相互作用，这些蛋白质可能有助于 NaPi-II 在顶膜的稳定。 NaPi-He (Npt2c) 显示与 NHERF1 和 NHERF4 相互作用。这些相互作用对 NaPi-llc 顶端定位和调节的影响仍有待阐明。在这项研究中，我们发现了肾脏中 Pi 转运体调节的新方面。

项目成果

Ca/Mg輸送調節の新展開ー基礎と臨床

钙/镁转运调节的新进展——基础和临床

• 发表时间: 2007
• 期刊: 腎と骨代謝 20(1)
• 作者: Tatsumi S;Ishii K;Amizuka N;Li M;Kobayashi T;Kohno K;Ito M;Takeshita S;Ikeda K.;Segawa H.;Kuwahata M.;Segawa H.;Ito M.;Chikahisa S.;Kitaoka K.;Sawada N.;Ohnishi R.;Kuwahata M.;Miyamoto K.;Tatsumi S.;Tatsumi S.;宮本賢一
• 通讯作者: 宮本賢一

α Klothoとりン代謝

α Klotho 和磷酸盐代谢

• 发表时间: 2007
• 期刊: CLINICAL CALCIUM 17(5)
• 作者: Tatsumi S;Ishii K;Amizuka N;Li M;Kobayashi T;Kohno K;Ito M;Takeshita S;Ikeda K.;Segawa H.;Kuwahata M.;Segawa H.;Ito M.;Chikahisa S.;Kitaoka K.;Sawada N.;Ohnishi R.;Kuwahata M.;Miyamoto K.;Tatsumi S.;Tatsumi S.;宮本賢一;瀬川 博子;宮本賢一
• 通讯作者: 宮本賢一

リン代謝とその異常

磷代谢及其异常

• 发表时间: 2007
• 期刊: 日本医事新報 4364
• 作者: Tatsumi S;Ishii K;Amizuka N;Li M;Kobayashi T;Kohno K;Ito M;Takeshita S;Ikeda K.;Segawa H.;Kuwahata M.;Segawa H.;Ito M.;Chikahisa S.;Kitaoka K.;Sawada N.;Ohnishi R.;Kuwahata M.;Miyamoto K.;Tatsumi S.;Tatsumi S.;宮本賢一;瀬川 博子;宮本賢一;宮本賢一;宮本賢一;桑波田雅士;宮本賢一
• 通讯作者: 宮本賢一

Inhibion of intestinal sodium-dependent inorganic phosphate transport by fibroblast growth factor 23.

成纤维细胞生长因子 23 抑制肠道钠依赖性无机磷酸盐转运。

• 发表时间: 2005
• 期刊: Therapeutic Apheresis and Dialysis 9(4)
• 作者: Nashiki K;Taketani Y;Takeichi T;Sawada N;Yamamoto H;Ichikawa M;Arai H;Miyamoto K;Takeda E.;Miyamoto K.
• 通讯作者: Miyamoto K.

寿命調節因子Klothoによるリン代謝調節調節

寿命调节剂 Klotho 对磷代谢的调节

• 发表时间: 2010
• 作者: Nashiki K;Taketani Y;Takeichi T;Sawada N;Yamamoto H;Ichikawa M;Arai H;Miyamoto K;Takeda E.;Miyamoto K.;Matsuo A.;Segawa H;Saito H;Ito M;Ito M;Miyamoto K.;Yamamoto H.;Nashiki K.;Miyamoto K.;宮本賢一;大井彰子
• 通讯作者: 大井彰子