权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

ヒト血管内皮前駆細胞の可塑性に起因するがん微小環境の異常とその制御

人血管内皮祖细胞可塑性引起的肿瘤微环境异常及其调控

基本信息

批准号：
18013004
负责人：
水上裕輔
金额：
$ 7.42万
依托单位：
Asahikawa Medical College
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18013004/
关键词：
がん血管新生血管内皮前駆細胞 Sonic hedgehog

项目摘要

成人末梢血から分化誘導培養によって得た血管内皮前駆細胞(EPC)を用いて、がん細胞とEPCの相互作用の分子機構を解析した。膵がん細胞はEPCにおけるPTCH1の発現を促し、腫瘍血管新生におけるHedgehog(Hh)経路の関与が示唆された。Sonichedgehog(SHH)を過剰発現させた293細胞のconditioned medium(CM)はEPCにおけるVEGFやAng-1などの血管新生因子の発現を顕著に増強した。さらに、SHHを高発現するヒト膵がん細胞株由来のCMもEPCにおけるVEGFを誘導し、これは中和抗体ならびにcyclopamineなどHh経路の阻害により抑制された。同時に、CM刺激を施したEPCとHUVECとのco-cultureによる管腔形成の促進効果もHh阻害によって抑制された(Cancer Sci2008)。一方、ヌードマウス皮下腫瘍モデルをcyclopamine処理することで、腫瘍縮小のみならず血管新生が著しく抑制された。GFPマウスをドナーとした骨髄移植ヌードマウスを用いて同様の実験を行い、腫瘍内へのEPCをはじめとする骨髄由来細胞の動員が減少することも確認された。また、Hh阻害により腫瘍血管の狭小化・断片化がみられ、SHHはEPCを介して腫瘍血管の成熟過程に関与することが示唆された(投稿準備中)。ヒト膵癌では、癌細胞のみならず腫瘍血管内皮細においてもPTCH1の発現が認められることから、SHHは重要な治療標的となると考えられる。腫瘍血管を含むがん微少環境の形成には骨髄が深く関与しており、これらの適切な制御にはその成り立ちの理解が鍵となる。現在、異なる癌腫間でみられるEPCの活性化機構の違いを網羅的な解析を進めると共に、がんと骨髄とのクロストークの分子機構の解明するモデルを構築している。

Adult peripheral blood differentiation culture was used to obtain endothelial cells (EPC), and the molecular mechanism of the interaction between EPC and EPC was analyzed. The expression of PTCH1 in the EPC and the Hedgehog(Hh) pathway in tumor angiogenesis are closely related to the development of tumor cells. Sonichedgehog(SHH) production in conditioned medium(CM) cells increased with the increase of VEGF and Ang-1 production in EPC. The expression of VEGF was induced in the cell lines derived from the CMPs, and the inhibition of VEGF by neutralizing antibodies and cyclopamine pathways was inhibited. At the same time, CM stimulation is applied to EPC and HUVEC co-culture, which promotes lumen formation and inhibits Hh inhibition (Cancer Sci2008). The subcutaneous tumor was treated with cyclophosphamide, and the tumor was reduced and angiogenesis was inhibited. GFP is used to identify the same cells in the bone graft. SHH and EPC are involved in the maturation of tumor blood vessels. The expression of PTCH1 in the vascular endothelial cells of cancer cells is important for the treatment of cancer. The formation of tumor blood vessels is closely related to the formation of small environment, and the formation of tumor blood vessels is closely related to the formation of tumor blood vessels The analysis of the molecular mechanism of EPC activation in different cancer tissues has been carried out.