Strategy for an early diagnosis by modeling the developmental and evolutionary paths of human pancreatic cancer

通过模拟人类胰腺癌的发展和进化路径进行早期诊断的策略

• 批准号: 22KK0125
• 负责人: 水上 裕輔
• 金额: $ 12.9万
• 依托单位: Asahikawa Medical College
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-10-07 至 2026-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22KK0125/
• 关键词: 膵癌; 前駆病変; IPMN; cell-of-origin; 分子サブタイプ; 早期診断; クローン進化

本研究は、膵癌前駆病変に見られる遺伝子異常の多様性と発癌過程で生ずる特異的分子情報を関連付け、さらに発癌の起源細胞（cell-of-origin）に着眼した膵癌分子サブタイプの決定機構の解明により、小膵癌発見に資する分子診断の基盤情報を得ることを目的とする。研究の初年度となる2022年度は、各種変異を有する患者膵腫瘍由来初代細胞を用いて、膵癌のドライバー遺伝子であるKRAS及びGNAS変異を標的としたゲノム編集の候補細胞選定及び培養条件決定を行った。また、不死化膵管上皮細胞（hTERT-HPNE: CRL-4023）を用いてゲノム編集によりKRAS及びGNAS変異を単独あるいは重複して導入し、これを膵癌前駆病変細胞（細胞進化モデル）として各ドライバー変異に関連する既知の下流経路の活性化をリン酸化抗体を用いたウエスタンブロッティングにて評価し、並行して非コードRNAやスプライスバリアントの変化を探索するためRNA-sequencingによる発現解析を行っている。また、これらのオルガノイド培養及び免疫不全マウスへの移植により増殖能の評価を行っている。ヒト組織モデルにおいては、IPMN関連膵癌患者の外科切除材料（FFPE）を用いVisiumによる空間発現解析を行い、遺伝子変異の分布との対比を進めている。現時点で、4例の解析を終了したが、IPMNには複数の上皮亜型（胃型、腸型、胆膵型）に加え、組織学的異型度の多様性があるため、追加解析の候補試料を調整中である。

The purpose of this study is to correlate the diversity of genetic abnormalities and the development of cancer in precancerous diseases with specific molecular information, and to identify the cell-of-origin of cancer, and to obtain basic information for molecular diagnosis of cancer. In the initial year of the study, in 2022, the selection of candidate cells and the determination of culture conditions were carried out for the selection of primary cells, the selection of KRAS and GNAS for the selection of primary cells and the determination of culture conditions. Immortalized ductal epithelial cells （hTERT-HPNE: CRL-4023) is used in the compilation of KRAS and GNAS variants. It is repeated in the introduction of KRAS and GNAS variants. It is used in the evaluation of precancerous cells (cell evolution). It is used in the association of KRAS and GNAS variants with known downstream pathway activation. Parallel RNA-sequencing and discovery analysis In addition, the culture and immune deficiency of the virus can also be evaluated. The analysis of spatial occurrence, distribution and contrast of IPMN-related surgical resection materials (FFPE) in cancer patients At present, the analysis of 4 cases has been completed, IPMN has been added to the multiple epithelial types (stomach type, intestinal type and biliary type), the heterogeneity of histology has been added, and the candidate samples for additional analysis have been adjusted.

项目成果

十二指腸液由来遊離核酸を用いた膵癌リキッドバイオプシーの有用性

使用源自十二指肠液的游离核酸进行胰腺癌液体活检的效用

• 发表时间: 2022
• 作者: 高橋賢治;林 明宏;水上裕輔
• 通讯作者: 水上裕輔

GNAS変異はKRAS経路に拮抗することにより、膵癌の悪性度を抑える.

GNAS 突变通过拮抗 KRAS 通路来降低胰腺癌的恶性程度。

• 发表时间: 2022
• 作者: Hidemasa Kawabata;Yusuke Ono;Kenji Takahashi;Kenzui Taniue;Hidenori Karasaki;Yusuke Mizukami.
• 通讯作者: Yusuke Mizukami.

Molecular barcode sequencing using duodenal fluid for profiling genomic alterations in pancreatic neoplasms

使用十二指肠液进行分子条形码测序分析胰腺肿瘤的基因组变化

• 发表时间: 2022
• 作者: Yusuke Ono;Kenji Takahashi;Hidenori Karasaki;Yusuke Mizukami;Akihiro Hayashi;Toru Kawamoto;Tetsuhiro Okada;Keisuke Kimura;Nobuyuki Yanagawa;Hirotoshi Iwano;Kuniyuki Takahashi;Yusuke Mizukami
• 通讯作者: Yusuke Mizukami

ゲノム解析による膵癌の早期診断．

通过基因组分析早期诊断胰腺癌。

• 发表时间: 2022
• 期刊: 膵臓
• 作者: 佐藤裕基;高橋賢治;水上裕輔．
• 通讯作者: 水上裕輔．

病理解剖例における膵前癌病変の遺伝子解析/Gene mutation analysis of precancerous lesions of the pancreas.

病理尸检病例胰腺癌前病变基因突变分析

• 发表时间: 2022
• 作者: 武藤麻理子;小野裕介;山川けいこ;水津太;葉娟娟;水上裕輔;松田陽子.
• 通讯作者: 松田陽子.