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樹状細胞機能の理解に基づく腫瘍特異的免疫誘導法の開発

基于树突状细胞功能的理解开发肿瘤特异性免疫诱导方法

基本信息

批准号：
18015016
负责人：
田原秀晃
金额：
$ 7.17万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18015016/
关键词：
免疫学がん治療樹状細胞サイトカイン遺伝子治療

项目摘要

樹状細胞は、生体の免疫反応を司る機能を持つ細胞群である。この重要な細胞群そのもの、あるいは、その機能を果たすために使用されている物質を利用することにより、癌免疫治療の開発が可能になると考える。今回我々は、樹状細胞の分泌するサイトカインの一つであるIL-23に着目して研究を進めた。IL-23はTh1細胞の維持・活性化およびIFN-γの産生を促進するだけでなく、最近その概念の確立されたTh17反応に深くかかわっている。マウス皮下腫瘍モデルにおいて、IL-23 cDNAの生体内electroporation法(IVE)によりIL-23蛋白を全身投与したところ、IL-23はIL-12と同等の抗腫瘍効果を持つことが判明した。またこの治療を受けたマウスでは、リンパ節ならびに脾臓のリンパ球にCD3抗体によるT細胞受容体特異的刺激を与えたところ、非常に強いIFN-γならびにIL-17の反応が見られた。つまり、担癌マウスへのIL-23蛋白の全身投与により、強いTh1反応およびTh17反応の両者が誘導されることが判明した。この反応と抗腫瘍効果との関連を検討するためIFN-γノックアウトマウスを用いた腫瘍モデルにおいて、同様にIL-23全身投与による治療を施行したところ、IL-23の抗腫瘍効果は完全に消失した。よって、IL-23の抗腫瘍効果発現にはTh1反応の方が強く関与していることが示唆された。また、IL-12(p35)ノックアウトマウスではIL-23投与の抗腫瘍効果が有意に減弱した。よって、IL-23による抗腫瘍効果には、内因性IL-12が重要な役割を果たしていることが示唆された。以上の結果より、IL-23の全身投与はTh1およびTh17両者の免疫反応を強く誘導するが、抗腫瘍効果の機序としてはTh1が主たるものであり、内因性のIL-12の存在が重要であることが示された。また、PGE2とOK432の併用刺激により誘導した成熟樹状細胞はIL-12およびIL-23を高発現していることが判明したため、この系においてもIL-23が何らかの役割を持つことが示唆された。これらの結果より、IL-23を利用すると抗腫瘍免疫反応を増強し得ることが示唆された。

Tree-like cells, biological immune response, function to maintain cell populations. These important cell groups are used for their functions and the development of cancer immunotherapy is possible. In this paper, the secretion of IL-23 in dendritic cells is studied. IL-23 promotes Th1 cell maintenance, activation, and IFN-γ production, and recently established concepts for Th17 cells. In vivo electroporation (IVE) of IL-23 cDNA and IL-23 protein was used to identify the anti-tumor effect of IL-23 and IL-12. The treatment of this disease is very effective in treating T cells with CD3 antibodies, especially IFN-γ and IL-17. IL-23 protein was induced by systemic administration of Th1 and Th17 antibodies. The relationship between anti-tumor effect and IFN-γ therapy was discussed. Similarly, IL-23 anti-tumor effect disappeared completely when IL-23 was administered systemically. The anti-tumor effect of IL-23 was found in Th1 anti-tumor cells. IL-12(p35) was found to be a potent anti-tumor agent against IL-23. IL-23 plays an important role in anti-tumor effect, and endogenous IL-12 plays an important role in anti-tumor effect. These results suggest that systemic administration of IL-23 is important for the induction of immune responses to Th1 and Th17, and for the mechanism of anti-tumor effects. The combination of PGE2 and OK432 induced mature dendritic cells to express IL-12 and IL-23. The results showed that IL-23 could be used to enhance the immune response to tumor.