脳卒中の遺伝素因解明に向けた網羅的アプローチ

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研究計画として,脳卒中という成因的に"ヘテロ"な疾病カテゴリーを対象として感受性遺伝子を探索するために,(1)臨床病型間比較に基づく関連解析と,(2)既知の生理的機序等に基づく候補遺伝子アプローチ,さらに(3)モデル動物を用いた疾患感受性遺伝子の探索を進める。本年度の研究実績の概要は,以下の通りである。(1)臨床病型間比較に基づく関連解析のデザイン本研究では脳ドック受診者中のMRI所見正常者を「対照群」と位置付ける。一方,「罹患群」としては,脳卒中をサブタイプ-無症候性脳硬塞および有症候性脳血管障害-に分類し,互いに比較しながら疾患感受性遺伝子の関与を各々明らかにする。遺伝子解析への同意の得られた被験者数(対照群)は既に1300名に達し,我が国で最大規模の脳梗塞に係るゲノム疫学研究用パネルを構築できた。(2)既知の生理的機序等に基づく候補遺伝子アプローチ大規模候補遺伝子スクリーニングを行い,脳梗塞感受性候補遺伝子を9個同定した。さらに,既報の脳梗塞(ラクナ梗塞)の感受性遺伝子PRKCHの追試を行い,同遺伝子多型の日本人でのリスク上昇を確認した。(3)モデル動物を用いた疾患感受性遺伝子の探索本研究では新規候補遺伝子を選出する一アプローチとして,モデル動物(自然高血圧発症ラットSHRの亜型である脳卒中易発症SHR)を用いた,ゲノム規模での脳卒中感受性遺伝子探索を行なった。その結果,脳卒中の病態形成における鍵となる因子をラット染色体1番と3番上に同定できた。これらが脳卒中の発症を促進ないし減弱することを検証し機序を解明するため,2染色体領域のコンジェニック系統の作成を進め,各系統でのポジショナルクローニング,および食塩負荷,薬物負荷時の組織レベルでの発現ネットワーク探索として大規模なDNAマイクロアレイ解析を行い,いくつかの鍵遺伝子候補を同定できた。