誘導型コンディショナルKOを用いたCdk5の脳機能における役割の解明

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Cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5)は、他のCdkが分裂中の細胞に活性が高いのに対して、activating subunit p35, p39が神経細胞に特異的に発現しているため、神経細胞に活性を認めるユニークなCdkである。我々のp35の欠損マウスの解析から、空間学習・記憶にCdk5が必須であり、LTDの誘導に何らかの関与がある可能性が示唆された(Ohshima, et. al., 2005)。Cdk5の誘導型コンディショナルKOのライン用いて、Cdk5の記憶・学習などの脳機能における役割を明らかにする事を計画していたが、米国のBibb博士らの研究グループから、Cdk5の誘導型コンディショナルノックアウトを解析した結果の報告がなされた(Nat. Neurosci. 10:880-886, 2007)。こうした現状を踏まえて、領域特異的なコンディショナルKOの解析を行なう事とし、Emx1Creマウスを用いたコンディショナルKO (ECKO)マウスを作成した。まず、Cdk5欠損神経細胞の放射状神経細胞の移動を解析したところ、細胞移動中に観察される双極性(bipolar)の形態から多極性(multipolar)への変換が障害されている事が明らかとなった。さらに、ECKOの解析により、こうした異常が生後脳において、結果的に大脳皮質の錐体神経細胞の形態異常を引き起こす事が明らかとなった(Development134:2273-2282, 2007)。また、共同研究により、Cdk5がamygdaloidのnLot細胞(Nat. Neurosci. 10, 1038-1047, 2007)や、RMSの細胞移動(J. Neurosci. 27:12829-12838, 2007)に必須なキナーゼである事を示した。