脳内コレステロール代謝調節によるアルツハイマー病発症予防・治療に関する研究

通过调节脑内胆固醇代谢预防和治疗阿尔茨海默病的研究

• 批准号: 18023046
• 负责人: 道川 誠
• 金额: $ 5.5万
• 依托单位: National Institute for Longevity Sciences,NCGG
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2006
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2006 至 2007
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-18023046/
• 关键词: アルツハイマー病; コレステロール; アポリポ蛋白E; HDL産生; ABCA1; アポリボ蛋白E

研究目的:2年間の目標は,(1)ApoEやABCA1等によって担われる脳内コレステロール代謝の主要経路の解明とHDL産生におけるApoEアイソフォーム依存性の分子機構の解明(細胞外ApoE作用),(2)ApoEあるいはABCA1の機能制御による脳内コレステロール代謝調節を通してのアルツハイマー病病理発現の抑制法の開発,(3)細胞内ApoE輸送機構ならびに細胞内ApoE機能の解明(細胞内ApoE作用)である。研究成果:(1):(i)ApoEによるコレステロール搬出はN末端断片のみでApoE3>ApoE4であること,(ii)その理由はApoE3N末端断片が持つシステイン問によるdisulfide結合による2量体形成(分子間相互作用)にあること,(iii)C末端断片はそれ自体ではコレステロール搬出能が弱いが,N末端断片の作用を相加的に修飾すること,(iv)しかしApoE4では,ドメイン相互作用のためC末端断片が相加的に働かない(分子内相互作用)こと等を明らかにし,ApoEアイソフォーム特異的HDL産生機構のほぼ全容を解明した。(2)薬剤スクリーニング系を確立し,複数の薬剤ライブラリーを用いて探索を開始した。(3)ApoEに結合しうる蛋白質を複数(UQCRC2,Chytochrome C1,COXIV-1など)同定し,それらの多くがミトコンドリア関連蛋白質であることを明らかにした。神経培養細胞にApoE4およびApoE4断片(1-272)を発現させ,ミトコンドリアを調整し,呼吸酵素複合体の活性を測定したところ,呼吸酵素複合体III,IVの機能がApoE4断片存在下では低下することを見出した。このことから,呼吸酵素複合体III,IVのサブユニットであるUQCRC2,Chytochrome C1,COXIV-1にApoE4断片が結合することにより,これらの蛋白質機能が低下し,ミトコンドリア複合体の機能低下を引き起こすと考えられた。

の target は research purpose: 2 years, (1) ApoE や ABCA1 etc に よ っ て bear わ れ る 脳 within コ レ ス テ ロ ー ル metabolic main 経 の way の interpret と HDL produce に お け る ApoE ア イ ソ フ ォ ー ム dependency の molecular institutions の interpret (extracellular ApoE effect), (2) the ApoE あ る い は ABCA1 royal に の function system よ る 脳 within コ レ ス テ ロ ー ル metabolic regulation を tong し て の ア ル ツ ハ イ マ ー disease pathology 発 is の の open 発 inhibition method, (3) the ApoE transportation agencies in the cell な ら び に cell function of ApoE の interpret (ApoE) in the cell で あ る. Research results: (1) : (I) ApoE に よ る コ レ ス テ ロ ー ル out は N terminal fragment の み で ApoE3 > ApoE4 で あ る こ と, (ii) そ の reason は ApoE3N terminal fragment が hold つ シ ス テ イ ン asked に よ る disulfide combining に よ る 2 quantity body form (intermolecular interaction) に あ る こ と, ( Iii) C terminal fragment は そ れ autologous で は コ レ ス テ ロ ー ル can move out が weak い が, N terminal fragment の role を additive に modified す る こ と, (iv) し か し ApoE4 で は, ド メ イ ン interaction の た め C terminal fragment が additive に 働 か な い (intramolecular interaction) こ と を such as Ming ら か に し, ApoE ア イ ソ フ ォ ー Youdaoplaceholder0 Specific HDL generating mechanism ほぼ total content を explanation of <s:1>. (2) 薬 tonic ス ク リ ー ニ ン グ を established し, plural の 薬 tonic ラ イ ブ ラ リ ー を with い て explore を began し た. (3) the ApoE に combining し う る protein を plural (UQCRC2 Chytochrome C1, COXIV - 1 な ど) with fixed し, そ れ ら の more く が ミ ト コ ン ド リ ア masato protein で あ る こ と を Ming ら か に し た. God 経 culture cell に ApoE4 お よ び ApoE4 fragment (1-272) を 発 now さ せ, ミ ト コ ン ド リ ア を adjust し, respiratory enzyme complex の determination of active を し た と こ ろ, respiratory enzyme complex III, IV の function が ApoE4 fragment in the presence of で は low す る こ と を shows し た. こ の こ と か ら, respiratory enzyme complex III, IV の サ ブ ユ ニ ッ ト で あ る UQCRC2, Chytochrome C1, COXIV - 1 に ApoE4 fragment が combining す る こ と に よ り, こ れ ら の low protein function が し, ミ ト コ ン ド リ ア low function of complex の を lead き up こ す と exam え ら れ た.

项目成果

NPC1 gene deficiency leads to lack of neural stem cell self-renewal and abnormal differentiation through activation of p38 MAP kinase signaling.

NPC1 基因缺陷导致神经干细胞缺乏自我更新以及通过激活 p38 MAP 激酶信号传导异常分化。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Stem Cells 141(5)
• 作者: Yang SR;Kim SJ;Byun KH;Hutchinson B;Lee HH;Michikawa M;Lee YS;Kang KS
• 通讯作者: Kang KS

Angiotensin-converting enzyme converts amyloid β-proteinl-42(Aβ(1-42)) to Aβ(1-40), and its inhibition enhances brain Aβ deposition

血管紧张素转换酶将淀粉样β-蛋白l-42(Aβ(1-42))转化为Aβ(1-40)，其抑制作用增强脑内Aβ沉积

• 发表时间: 2007
• 期刊: J Neurosci 27(32)
• 作者: Zou K;Yamaguchi H;Akatsu H;Sakamoto T;Ko M;Mizoguchi K;Gong JS;Yu W;Yamamoto T;Kosaka K;Yanagisawa K;Michikawa M.
• 通讯作者: Michikawa M.

Alteration of the glutamate and GABA transporters in the hippocampus of the Niemann-Pick disease, type C mouse using proteomic analysis

• DOI: 10.1002/pmic.200500412
• 发表时间: 2006-02-01
• 期刊: PROTEOMICS
• 影响因子: 3.4
• 作者: Byun, K;Kim, J;Lee, B
• 通讯作者: Lee, B

Role of cholesterol in amyloid cascade : cholesterol-dependent modulation of tau phosphorylation and mitochondrial function.

胆固醇在淀粉样蛋白级联中的作用：tau 磷酸化和线粒体功能的胆固醇依赖性调节。

• 发表时间: 2006
• 期刊: Acta Neurol Scand Suppl. 6(4)
• 作者: Byun K;Kim J;Cho S-Y;Hutchinson B;Yang S-R;Kang K-S;Cho M;Hwang K;Michikawa M;Jeon Y-W;Paik Y-K;Lee B;Michikawa M.
• 通讯作者: Michikawa M.

A ganglioside-induced toxic soluble Aβ assembly.

神经节苷脂诱导的有毒可溶性 Aβ 组装。

• 发表时间: 2006
• 期刊: J Biol Chem 24(2)
• 作者: Yamamoto N;Matsubara E;Maeda S;Minagawa H;Takashima A;Maruyama W;Michikawa M;Yanagisawa K
• 通讯作者: Yanagisawa K