アルツハイマー病発症機構におけるHDL産生・供給機構の解明と治療への応用

阐明阿尔茨海默病发病机制中HDL的产生和供应机制及其在治疗中的应用

• 批准号: 20023040
• 负责人: 道川 誠
• 金额: $ 4.74万
• 依托单位: National Institute for Longevity Sciences,NCGG
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20023040/
• 关键词: アルツハイマー病; コレステロール; アポリポ蛋白E; HDL産生; ABCA1

(背景および目標)アルツハイマー病(AD)はアミロイドss蛋白(Ass)の産生、凝集・沈着の増加を原因とする神経変性疾患である。従って、その根本的治療薬開発にはAss代謝系を標的にした介入が有効である。研究代表者は、ApoEによる脳内HDL産生にApoE3>ApoE4の違いがあることを見出し、(i)危険因子ApoE4の機能増強を標的にHDL療法の概念を創出した(独創性)。脳内でApoEによって産生されるHDLは、コレステロール供給によってシナプス可塑性維持や神経修復に重要な役割を果たすとともに、HDL-ApoEはAss分解・除去に関与すること、が示されている。ABCA1蛋白質の発現・機能調節によってHDL産生を増加させる薬剤探索を行い、Assを脳内から除去・分解させるAD治療薬の開発を目指した。(結果)薬剤ライブラリーから187個の化合物と天然物ライブラリーから2種類の化合物を同定し、それらの薬理作用を明らかにした。また類縁構造の薬物サーチや構造機能解析等を行っており、今後リード化合物の同定を目指す。さらに、脳内脂質代謝に焦点を当てた研究から、新規Ass分解・除去酵素を発見した。この酵素は、Assと結合し、その取り込みを促進させることで、脳内Assの除去・分解に貢献していると考えられた。これは創薬の新たな標的になりうると考えられた。

Background: The causes of the production, aggregation, and increase of Ass protein (Ass) in Alzheimer's disease (AD) There is a need to intervene in the development of essential therapies for Ass metabolism. The study representatives developed the concept of HDL therapy targeting ApoE3> ApoE4 in the ApoE gene system (i) functional enhancement of ApoE4. ApoE production in the interior of the HDL, ApoE supply, ApoE plasticity maintenance, ApoE repair, ApoE decomposition, ApoE removal, ApoE maintenance, ApoE maintenance, ApoE maintenance ABCA1 protein development, function regulation, HDL production, drug discovery, Ass removal, and AD therapeutic agent development (Results) 187 compounds and 2 kinds of natural compounds were identified, and their biological effects were clarified. The structure and function of the compound are analyzed, and the identification of the compound in the future is indicated. The focus of lipid metabolism in the body is on the development of new enzymes for the decomposition and removal of Ass. This enzyme is responsible for the synthesis, removal and decomposition of Ass. This is the first time I've ever seen a woman.

项目成果

アルツハイマー病の予防・治療法開発の最前線

处于开发阿尔茨海默病预防和治疗方法的最前沿

• 发表时间: 2009
• 作者: H.Nakamura;B.Chrisman;T.Tanimoto;M.Borghesi;Y.Sentoku;T.Matsuoka;M.Nakatsutsumi;T.Norimatsu;K.A.Tanaka;T.Yabuuchi;R.Kodama;道川誠
• 通讯作者: 道川誠

The cholesterol paradox in the pathogenesis of Alzheimer's disease.

阿尔茨海默病发病机制中的胆固醇悖论。

• 发表时间: 2009
• 作者: 大野行弘;ら;道川誠
• 通讯作者: 道川誠

Angiotensin-converting enzyme as a potential target for treatment of Alzheimer's disease : Inhibition or activation?

血管紧张素转换酶作为治疗阿尔茨海默病的潜在靶点：抑制还是激活？

• 发表时间: 2009
• 期刊: Rev Neurosci, 19
• 作者: Zou K;Michikawa M
• 通讯作者: Michikawa M

Presenilin regulates the maturation of membrane proteinsin opposite directins

早老素以相反方向调节膜蛋白的成熟

• 发表时间: 2008
• 作者: Zou Kun;細野 崇、中村俊行、白石博久、前田智司、駒野宏人、道川誠
• 通讯作者: 細野 崇、中村俊行、白石博久、前田智司、駒野宏人、道川誠

An E3 ubiquitin ligase, Synoviolin is involved in the degradation of immature Nicastrin, and regulates the production of amyloid ss-protein.

Synoviolin 是一种 E3 泛素连接酶，参与未成熟 Nicastrin 的降解，并调节淀粉样 ss 蛋白的产生。

• 发表时间: 2009
• 期刊: FEBS Journal 6
• 作者: Kazutaka Ozono;Akira Nagafuchi;Kazutaka Ozono;Maeda T
• 通讯作者: Maeda T