アルツハイマー病の新たな治療法開発に関する研究

开发阿尔茨海默病新疗法的研究

• 批准号: 04F04578
• 负责人: 道川 誠
• 金额: $ 0.77万
• 依托单位: National Institute for Longevity Sciences,NCGG
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2004
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2004 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-04F04578/
• 关键词: アルツハイマー病; アミロイドβ蛋白; プレセニリン; integrin

アルツハイマー病ではアミロイドβ蛋白(Aβ)の脳内蓄積機構の解明が重要な課題である。Aβはアミロイド前駆体蛋白(APP)からβセクレターゼとγセクレターゼと呼ばれるプロテアーゼによってそれぞれ生成される。プレセニリンは家族性アルツハイマー病の主な原因遺伝子であり、γセクレターゼ複合体の中で中心的な役割を担っている。プレセニリン遺伝子変異型の家族性アルツハイマー病ではAβ42/Aβ40の比率の上昇が特徴である。最近、プレセニリンはγセクレターゼ複合体の一つ、nicastrinのtraffickingやmaturationを制御することも明らかになった。我々は、Aβ42は強い神経毒性を持つが、単体Aβ40は強い神経保護作用を持つことを明らかにした。最近我々は、Aβ42をAβ40に変換する新たな酵素(Protein X)の同定に成功し、すでにその酵素活性をin vitroで確認した。Aβ42をAβ40に変換するProtein Xの阻害剤を6ヶ月齢のAPPトランスジェニックマウスへの投与実験を行った。マウスの脳組織Aβ蓄積の解析したところ、13ヶ月齢マウスの脳内ではAβ沈着の有意な上昇は認められなかったが、17ヶ月齢マウスの脳内ではAβ42の沈着が上昇した(Zou K.et al.,submitted)。更に、APPトランスジェニックマウスを購入し、Protein X欠損APPトランスジェニックマウスを作成中である。また、我々はプレセニリン1,2欠損細胞を用いて、膜蛋白のtraffickingやmaturationに対するプレセニリン1,2欠損の影響を調べた。その結果、nicastrinのtraffickingやmaturationはプレセニリン1,2欠損細胞では阻害されていたが、integrin β1のmature蛋白は増加しており、traffickingの促進が示唆された。更に、プレセニリン1,2欠損細胞において増加したintegrin β1のmature蛋白はほとんどが細胞表面に局在しており、細胞表面への輸送が亢進していると考えられる。また、プレセニリン1,2欠損細胞ではintegrin β1のligandに対して、接着能力が増加しており、細胞表面で増加したintegrin β1のmature蛋白は生理機能を持つことが示唆された。以上の結果からプレセニリンは蛋白特異的にtraffickingやmaturationを制御することが明らかになった。この研究成果は第49回日本神経化学会大会(名古屋)で発表予定である。

An important topic in understanding the mechanism of accumulation of beta protein (Aβ) in human body Aβ is a precursor protein (APP) that is derived from β-amino acids and γ-amino acids. The main cause of the disease is the genetic component of the familial disorder, and the central component of the complex is the genetic component. The increase in the Aβ42/Aβ40 ratio is characterized by a familial disorder with variable genetic diversity. Recently, the traffic control system of nicastrin has been developed. Aβ42 has strong neurotoxicity and Aβ40 has strong neuroprotective effect. Recently, we have successfully identified a new enzyme (Protein X) for A β 42 and Aβ40 conversion, and confirmed its activity in vitro. Aβ42 and Aβ40 are the main inhibitors of Protein X. The analysis of Aβ accumulation in tissue was carried out on the 13th and 17th of the month, respectively.(Zou K.et al., submitted)。In addition, APP is purchased, Protein X is not damaged APP is purchased, Protein X is purchased, Protein X is damaged APP is purchased, Protein X is purchased, Protein X is damaged APP is purchased, Protein X is purchased, Protein X is damaged APP is purchased, Protein X is purchased, Protein X is damaged APP is purchased, Protein X is damaged The effect of membrane protein trafficking and maturation on cell damage was investigated. As a result, nicotin's trafficking maturation was reduced to 1,2-year-old cells, and integrin β1's mature protein was increased to 1,2-year-old cells. In addition, the expression of integrin β1 and mature protein on the cell surface is increased. In addition, the increase of integrin β1 and its ligand adhesion ability on the cell surface indicates that integrin β1 and its mature protein maintain physiological functions. The above results show that the protein specific traffic and maturation can be controlled. The results of this research were presented at the 49th Japan Chemical Society Conference (Nagoya).

项目成果

Deficiency in presenilin-1 and -2 promotes maturation and cell surface expression of integrin β1

早老蛋白-1和-2的缺乏促进整合素β1的成熟和细胞表面表达

• 发表时间: 2006
• 期刊: The 49^<th> Annual Meeting of the Japanese Society for Neurochemistry September
• 作者: Zou K;Shiraishi H;Gong JS;Komano H;Yangisawa K;Michikawa M
• 通讯作者: Michikawa M