权益分类	功能权益	普通用户	{{item.name}}会员
{{category.name}}	{{benefitItem.name}}

IL4受容体のメンブレントラフィックにおけるCDMファミリー分子DOCK2の役割

CDM家族分子DOCK2在IL4受体膜运输中的作用

基本信息

批准号：
18050028
负责人：
田中芳彦
金额：
$ 3.84万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2006
资助国家：
日本
起止时间：
2006 至 2007
项目状态：
已结题

项目摘要

受容体のエンドサイトーシスとそれに伴う分解は、シグナル伝達を終結させる上で極めて重要な意味を持つ。IL-4はTh2細胞への分化に必須のサイトカインであり、IgEの産生を介してアレルギー反応に関わることが知られている。IL-4は、IL-4Rα鎖とcommonγ鎖からなる受容体に結合することで、STAT6のリン酸化を初めとする一連のシグナル伝達経路を活性化するが、IL-4受容体の分解に至るカスケードは不明である。我々はIL-4Rα鎖のリソソームでの分解に至る選別輸送の詳細とそれにおけるDOCK2の役割を解明にすると共に、アレルギー発症との因果関係を個体レベルで明らかにすることで、IL-4Rα鎖メンブレントラフィックの生体防御システムにおける重要性を実証することを目的に本研究を進めた。BALB/cバックグランドDOCK2欠損マウスを用いることで、DOCK2欠損により血清中Th2型免疫グロブリン産生が優位となり、組織学的に好酸球ならびに肥満細胞などの細胞浸潤をともなうアレルギー性免疫応答による眼瞼炎を高率に自然発症することを示し、アレルギー発症とDOCK2の因果関係を個体レベルで明らかにした。DOCK2欠損のヘルパーTリンパ球ではTCR刺激に伴って起こるIL-4受容体のdownregulationが障害されており、DOCK2がRacの活性化を介してIL-4受容体のlysosomeへの細胞内輸送を制御していることを見いだした。また、DOCK2-Racシグナルが微小管の機能をコントロールすることでこの細胞内輸送を制御していることを明らかにした(Nat.Immunol.8:1067-1075,2007)。本研究において明らかとなったCDMファミリー分子DOCK2によるIL-4受容体の細胞内輸送の制御機構を基盤として、今後、様々な受容体のメンブレントラフィックにおけるDOCK2-Racシグナルの役割を解析することで、さらなるメンブレントラフィックの生体防御システムにおける新しい分子基盤が確立されることが期待される。

The content of the product is very important. IL-4 and Th2 cell differentiation are essential for the production of IgE. IL-4 receptor binding to IL-4R α-lock and commonγ-lock, STAT6 receptor acidification, activation of IL-4 receptor pathway, and degradation of IL-4 receptor are unknown. We have demonstrated the importance of IL-4R α lock system in biological defense system by analyzing the mechanism of IL-4R α lock system, and analyzing the mechanism of IL-4R α lock system. BALB/c DOCK2 deficiency in serum Th2 immune response in serum Th2 immune response in serum The damaged T-lymphocyte sphere of DOCK2 hinders the downregulation of IL-4 receptors due to TCR stimulation, and it is evident that DOCK2 mediates the activation of Rac and controls the intracellular transport of IL-4 receptors into the lysosome. DOCK2-RAC1 is a functional microtubule that regulates intracellular transport (Nat. Immunol. 8:1067- 1075, 2007). In this study, we investigated the mechanism of intracellular transport of IL-4 receptor DOCK2 and expected to establish a new molecular matrix for receptor defense.