小胞体機能異常による細胞内カルシウムシグナルと記憶学習の障害

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申請者は、小胞体機能を担うジャンクトフィリン遺伝子欠損マウスの解析の結果、ジャンクトフィリン遺伝子欠損マウスでは、認知機能の有意な低下が認められ、その細胞内機序として神経細胞の活動電位における再分極機構であるAfterhyperpolarization(AHP)の機能異常ならびにカルシウム活性型カリウムチャンネル(SK channel)の異常により、認知機能の低下が惹起されていること、さらに、細胞内で認知機能と密接に関与しているカルシウム/カルモデュリン依存性プロテインキナーゼII(CaMKII)の活性異常が認められ、小胞体機能異常が誘発されると、細胞内のカルシウム恒常性の異常が起こり、認知機能の獲得に異常が認められることを明らかとした。申請者の最近の研究により、小胞体機能異常と統合失調症との関与についても新しい知見を得た。覚醒剤であるメタンフェタミンを慢性的に実験動物に投与すると、経日的な異常行動、すなわち行動逆耐性が誘発する。しかしながら、ジャンクトフィリン遺伝子欠損マウスでは、行動逆耐性の誘発は認められない。情動行動に関与する線条体においてシナプス可塑性の変化について電気生学的検討を行った結果、皮質-線条体に投射するグルタミン酸シナプスにおいて、通常見出される長期抑圧現象(LTD)がジャンクトフィリン遺伝子欠損マウスでは認められなかった。さらに、メタンフェタミンは線条体の細胞内CaMKIIの活性を低下させるが、ジャンクトフィリン遺伝子欠損マウスではCaMKIIの活性の低下は認められなかった。すなわち、小胞体機能による細胞内カルシウム調節が行動逆耐性の誘発に関与する可能性が示唆された。本研究により、新しい認知機能ならびに統合失調症の細胞内機序の確立を行った。今後、小胞体機能異常により様々な病態との関与について検討を行う予定である。