KATPチャネルを標的としたアルツハイマー病周辺症状の病態発症機序の解明

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本プロジェクトでは、アルツハイマー病（AD）周辺症状を標的とした新規MOA（mode of action）による治療法確立に向けたAD病態発症機序の解明を目指す。AD患者の特徴として、発症初期には中核症状（認知機能障害）ならびに発症後期には周辺症状（うつ症状・不安症状・攻撃性症状などの精神機能障害）の出現が報告されている。研究代表者は、AD既存薬であるmemantineの新規作用機序としてATP感受性カリウム（KATP）チャネル抑制作用（Kir6.2チャネル抑制作用：認知機能改善効果（Moriguchi S et al., Mol. Psychiatry 2018）、Kir6.1チャネル抑制作用：うつ症状改善効果（Moriguchi S et al., Neuroscience 2020））を報告した。本年度は、AD周辺症状の病態発症機序の解明を目指し、下記の２課題について解析した。課題１：ADモデルマウス（APP-KIマウス）における攻撃性症状の亢進について解析し、APP-KIマウスでは対称群（野生型）と比較して、有意な攻撃性行動の亢進が惹起されていることを明らかにした。さらに、大脳皮質におけるセロトニン神経系に着目し、モノアミン神経系の関与についてマイクロダイアリシス法を用いて解析した。課題2：KATP（Kir6.2）チャネル欠損マウスにおける攻撃性症状の亢進について解析し、Kir6.2チャネル欠損マウスでは対称群（野生型）と比較して、有意な攻撃性行動の亢進が惹起されていることを明らかにした。APP-KIマウスの大脳皮質では、Kir6.2の発現量の低下が報告されており、次年度は、Kir6.2の発現量の低下と認知症における攻撃性症状の亢進の関連性について解明予定である。