NMDA受容体グリシン結合部位を標的とした新規アルツハイマー病治療薬の創薬研究

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申請者はこれまでアルツハイマー病治療薬として承認を受けているdonepezil、galantamineにアセチルコリン賦活作用だけでなく、NMDA受容体賦活作用を有することを見出した。さらに、アルツハイマー病治療薬の候補化合物であるピロリドン誘導体であるnefiracetamも同様に、ニコチン性アセチルコリン受容体賦活作用だけでなく、NMDA受容体賦活作用を有することを見出した。本研究では、nefiracetamの細胞内機序ならびにシナプス間隙におけnefiracetamの作用部位について電気生理学的解析、ならびに生化学的解析を行った。その結果、nefiracetamは細胞内においてprotein kinase C (PKC)の活性化を介してNMDA受容体を活性化していること(Moriguchi et al., Mol. Pharmacol. 2007)、nefiracetamはシナプス前終末においてニコチン性アセチルコリン受容体の活性化を介してグルタミン酸の遊離を促進していること(Moriguchi etal., JPET under submission)、さらに後シナプスにおいて細胞内のCa2+/calmodulin-dependent protein kinase II(CaMKII)およびPKCの活性化を引き起こすこと(Moriguchi et al., J. Neurochem. Under revision)を見出した。本研究より、新しいアルツハイマー病治療薬の作用機序として、NMDA受容体賦活作用ならびに細胞内CaMKIIおよびPKCの活性化が重要であることが明らかとなり、今後、より詳細な検討を行う予定である。