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溶血レンサ球菌が産生するNAD分解酵素による毒性発現機構の研究

溶血性链球菌产生的NAD降解酶毒性机制研究

基本信息

批准号：
19041063
负责人：
木元久
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Fukui Prefectural University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究の目的は、溶血レンサ球菌の病原性機構を分子レベルで解明し、効果的な治療法や新しい医薬品の開発に応用することである。溶血レンサ球菌はヒトへの感染に重要な毒素を細胞外へ分泌しており、これらの毒素が感染症の発症には重要であるが、特にNAD分解酵素(NADase)を中心に毒性発現機構を解析した。グラム陽性菌である溶血性レンサ球菌は硬くて厚い細胞壁を持つため、これが障害となってグラム陰性菌のような直接毒素を宿主細胞内に送り込むタイプIII分泌系を使うことができない。そこで分泌型毒素であるストレプトリジンO(SLO)が宿主細胞膜上に形成した孔から、NADaseのような毒素が細胞内に移行していると推測される。しかしながら、細胞膜上に孔を形成しただけでは、毒素分子を細胞内に効率よく導入することはできない。そこで、さらなる機構が存在しているのではないかと考え、NADaseとSLOの分子間相互作用について詳細に解析した。その結果、(1)NADaseとSLOは弱い複合体を形成、(2)SLOと同様にNADaseもコレステロールと弱く結合、(3)コレステロールはSLO活性を阻害するがNADase活性には影響しないことなどを明らかにした。以上の結果から、細胞外へ分泌されたSLOとNADaseは、ヒト細胞膜上の脂質ラフトと呼ばれるコレステロールに富む領域で濃縮され、SLOが細胞膜上で形成する孔よりNADaseが細胞内へ効率よく移行することが示唆された。SLOがコレステロールに結合するとコンフォメーション変化が起こることが報告されており、これによりNADase-SLO複合体が解離するのではないかと考えている。また、申請者らはNADaseの阻害剤に関する特許を取得した。本研究により得られた成果は、溶血レンサ球菌感染症を理解するために重要な知見であり、新しい治療法や薬剤開発への応用が期待される。

The aim of this study is to elucidate the molecular mechanisms of the pathogenic mechanisms of S. haemolyticus, to develop effective therapies and to develop novel pharmaceutical products. Hemolytic cocci are important for the development of infectious diseases, especially for the analysis of NAD decomposing enzyme (NADase) as a central mechanism for the development of toxicity. The hemolytic cocci are hard and thick cell walls. They are harmful to the host cells. They are direct toxins. They are secreted by the host cells. The secreted toxin O(SLO) forms pores on the host cell membrane and NADase migrates within the cell. However, pores can be formed in the cell membrane, and toxin molecules can be efficiently introduced into the cell. A detailed analysis of the molecular interactions between NADase and SLO The results are as follows: (1)NADase and SLO form weak complexes;(2)SLO and NADase bind weakly;(3) SLO and NADase inhibit SLO activity;(4) SLO and NADase inhibit SLO activity. These results indicate that SLO and NADase are secreted from the extracellular membrane, that SLO and NADase are concentrated in the cellular membrane, and that SLO and NADase are secreted from the intracellular membrane. SLO is a complex of NADase-SLO complexes. The applicant shall obtain a licence for the impairment of NADase. The results of this study are expected to provide important insights into the understanding of hemolytic pneumococcal infections and the development of new therapies.