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Wntシグナルの転写因子Lef1のタンパク質分解の制御機構と生理学的意義の解明

阐明Wnt信号转录因子Lef1蛋白水解的控制机制及生理意义

基本信息

批准号：
19044035
负责人：
石谷太
金额：
$ 4.61万
依托单位：
Kyushu University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2007
资助国家：
日本
起止时间：
2007 至 2008
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19044035/
关键词：
Wntシグナル Tcf Lef NLK ゼブラフィッシュ beta-catenin Wnt シグナルゼプラフイッシュ

项目摘要

Wnrシグナル伝達系は、「動物の体の形態形成」、「幹細胞の増殖」、「癌の発症」に関わる重要なシグナル伝達経路である。Wntシグナルが活性化した細胞では、細胞質内でβカテニンが安定化し、その結果としてβカテニンが核内に移行して転写因子Tcf/Lefが標的遺伝子の転写を誘導する。これまでに、βカテニン及びTcf/Lefファミリーの転写因子Lef1がユビキチン-プロテアソーム系によって分解されていることが明らかになっている。本研究においては、Wntシグナルの制御に関わる蛋白質分解の機能と制御を解析する。他の研究グループによる培養細胞株を用いた研究により、プロテインキナーゼNLKがLef1をリン酸化し、このリン酸化がLef1の蛋白質分解を誘導することが最近明らかになった。私たちはこれまでに、NLKがプロテインキナーゼHIPK2によって活性化されることを明らかにしている。私と共同研究者であるDr.Verheyenは、HIPK2がNLKの活性化を介してLef1の分解を誘導するのではないかと予測し、ショウジョウバエを用いてこの可能性を検討した。ショウジョウバエにおいてHIPK2を機能阻害したところ、予想外なことに、Wntシグナル低下個体と同様の翅形成異常を示し、また、翅原基においてβカテニン蛋白質の減少が観察された。さらに、HIPK2を過剰発現したところ、Wntシグナル亢進個体と同様の翅形成異常やβカテニン蛋白質の増加の誘導が観察された。また、培養細胞株を用いた実験により、ショウジョウバエHIPK2がショウジョウバエβカテニンに結合してこれをリン酸化することが明らかになった。以上の結果より、ショウジョウバエにおいてHIPK2がβカテニンの安定性を促進し、Wntシグナルを促進することが明らかになった。本成果は、Development誌において公表した。

Wnr Wnt is activated in cells and stabilized in cytoplasm. As a result, the expression of target genes is induced by the intracellular migration factor Tcf/Lef. This is the first time that a person has ever been involved in a crime. The purpose of this study is to analyze the functional regulation of protein decomposition related to the regulation of protein metabolism. His research has been conducted on cultured cell lines, and recently, he has been studying the acidification of Lef1 and the induction of protein decomposition of Lef1. NLK is the first to be activated. Co-investigator Dr. Verheyen discussed the possibility that HIPK2 could be used to mediate the activation of NLK and induce the decomposition of Lef1. HIPK2 function is impaired by the presence of protein, protein, and protein in the cell. In addition, HIPK2 gene expression was detected in hypertrophic individuals and abnormal β-protein expression was observed. The cell lines were cultured in the presence of HIPK2, and the cells were cultured in the presence of HIPK2. As a result, the stability of HIPK2 and Wnt was improved. This achievement, Development ambition, public performance.