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Wntシグナル伝達系を制御する新規キナーゼカスケード

控制 Wnt 信号系统的新型激酶级联

基本信息

批准号：
00J04204
负责人：
石谷太
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2000
资助国家：
日本
起止时间：
2000 至 2002
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-00J04204/
关键词：
Wntシグナル伝達系キナーゼ

项目摘要

Wnt/β-catenin経路は、発生制御に関わるシグナル伝達経路である。細胞がWnt分子を受容すると、細胞質中のβ-cateninが安定化されて、転写因子TCFと複合体を形成して、標的遺伝子の転写を活性化する。これまでに私は、MAP triple kinaseであるTAK1とMAP kinase-like kinaseであるNLKが、Wnt/β-catenin経路を負に制御することを明らかにしている。TAK1はNLKを活性化し、活性化されたNLKはTCFをリン酸化する。このリン酸化によりβ-catenin-TCF複合体による転写活性化が抑制される。今回、私は、Wnt-5aと呼ばれる細胞外リガンドがこのTAK1-NLKカスケードを活性化することを明らかにした。細胞間情報伝達分子Wntはファミリーを形成しており、機能的にWnt-1サブファミリーとWnt-5aサブファミリーの2つに分類される。Wnt-1サブファミリーはWnt/β-catenin経路を活性化し、β-catenin-TCF/LEF転写複合体による転写活性化を誘導する。これに対し、Wnt-5aサブファミリーはWnt/Ca^<2+>経路を活性化し、細胞質中のCa^<2+>濃度を上昇させてCaMKIIの活性化を引き起こす。私は、Wnt-5aがCaMKIIの活性化を介してTAK1-NLKカスケードを活性化することを明らかにした。さらに私は、NLKによるβ-catenin-TCFの阻害の分子機構を詳細に解析した。その結果、NLKがTCF/LEFの保存された2つのserine/threonine残基を直接リン酸化することによって、β-catenin-TCF複合体のDNA結合活性を低下させることを明らかにした。

Wnt/β-catenin pathway, growth control pathway Wnt molecules are regulated in cells, β-catenin is stabilized, TCF complexes are formed, and target proteins are activated. TAK1, MAP kinase-like kinase, NLK, Wnt/β-catenin pathway TAK1 activates NLK and activates NLK and TCF. The β-catenin-TCF complex is an inhibitor of β-catenin-TCF activation. Now, Wnt-5a is activated in vitro. Intercellular signaling molecules Wnt-1, Wnt-5a, Wnt-1, Wnt-2, Wnt-5, Wnt-1, Wnt-2, Wnt-1, Wnt-2, Wnt-2, Wnt-1, Wnt-2, Wnt-5, Wnt-2, Wnt-2, Wnt-1, Wnt-2, Wnt-3, Wnt-5, Wnt-2, Wnt-5, Wnt-2, Wnt-2, Wnt-1 protein pathway activation, β-catenin/LEF complex activation induced In response, Wnt-5a protein was activated in the Wnt/Ca^<2+> pathway, Ca^<2+> concentration in the cytoplasm increased, and CaMKII activation was initiated. The activation of Wnt-5a in CaMKII is mediated by the activation of TAK-1-NLK. The molecular mechanism of β-catenin-TCF was analyzed in detail. As a result, the preservation of NLK TCF/LEF resulted in a decrease in DNA binding activity of β-catenin-TCF complex due to direct acidification of 2-mer serine/threonine residues.