Clarification of the cell-quality-control systems eliminating unhealthy cells from embryonic tissue and their dysregulation

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本研究では、申請者が最近に独自に発見した「不良細胞を感知・排除する細胞品質管理機構」に注目し、胚における不良細胞の動態と細胞品質管理機構による制御メカニズムの包括的な解明と、細胞品質管理機構の破綻による病的モザイク形成の機序の解析を通じて未知のヒト疾患発症機序を理解することを目指している。本年度はまず、器官構築を支える「不良細胞を感知・排除する細胞品質管理機構」を発見した。筋肉や脊髄の原基は、適切なShhシグナルの入力によって誘導されるが、我々は、ゼブラフィッシュイメージング解析によって、筋肉や脊髄の原基の形成過程において異常なShhシグナル活性を持った細胞がエラーとして生じること、Shhシグナル異常細胞の出現を隣接正常細胞が感知して排除することによって正常な筋肉や脊髄の原基の形成が支えられていることを見出した（投稿準備中）。また、細胞品質管理機構が機能するためには正常なpHが必要であり、酸性あるいはアルカリ性環境下では細胞品質管理機能が破綻し、ゼブラフィッシュ胚に不良細胞が蓄積することを発見した（投稿準備中）。また、トランスクリプトーム解析により、不良細胞で発現するマーカーを複数同定し、不良細胞の出現動態の可視化に成功した。さらに、細胞品質管理機構の制御に、細胞外ATP濃度や隣接細胞におけるカルシウムイオンが重要な働きを担うことを共同研究により見出した（Mori et al., Curr Biol 2022; Kuromiya et al., Cell Rep 2022)。また、本研究で開発した高速ゲノム編集技術を利用してヒト先天性疾患の疾患モデルを作製し、その発症機序の一端を解明した（Oginuma et al., Sci Rep 2022; Suzuki et al, Hum Mol Genet 2022)。