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Clarification of the cell-quality-control systems eliminating unhealthy cells from embryonic tissue and their dysregulation

澄清细胞质量控制系统，消除胚胎组织中的不健康细胞及其失调

基本信息

批准号：
22H02820
负责人：
石谷太
金额：
$ 11.07万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-22H02820/
关键词：
細胞品質管理機構不良細胞

项目摘要

本研究では、申請者が最近に独自に発見した「不良細胞を感知・排除する細胞品質管理機構」に注目し、胚における不良細胞の動態と細胞品質管理機構による制御メカニズムの包括的な解明と、細胞品質管理機構の破綻による病的モザイク形成の機序の解析を通じて未知のヒト疾患発症機序を理解することを目指している。本年度はまず、器官構築を支える「不良細胞を感知・排除する細胞品質管理機構」を発見した。筋肉や脊髄の原基は、適切なShhシグナルの入力によって誘導されるが、我々は、ゼブラフィッシュイメージング解析によって、筋肉や脊髄の原基の形成過程において異常なShhシグナル活性を持った細胞がエラーとして生じること、Shhシグナル異常細胞の出現を隣接正常細胞が感知して排除することによって正常な筋肉や脊髄の原基の形成が支えられていることを見出した（投稿準備中）。また、細胞品質管理機構が機能するためには正常なpHが必要であり、酸性あるいはアルカリ性環境下では細胞品質管理機能が破綻し、ゼブラフィッシュ胚に不良細胞が蓄積することを発見した（投稿準備中）。また、トランスクリプトーム解析により、不良細胞で発現するマーカーを複数同定し、不良細胞の出現動態の可視化に成功した。さらに、細胞品質管理機構の制御に、細胞外ATP濃度や隣接細胞におけるカルシウムイオンが重要な働きを担うことを共同研究により見出した（Mori et al., Curr Biol 2022; Kuromiya et al., Cell Rep 2022)。また、本研究で開発した高速ゲノム編集技術を利用してヒト先天性疾患の疾患モデルを作製し、その発症機序の一端を解明した（Oginuma et al., Sci Rep 2022; Suzuki et al, Hum Mol Genet 2022)。

This study focuses on the understanding of the dynamics of undesirable cells and control mechanisms, including mechanisms for the formation of defects in cell quality control mechanisms, and on the understanding of mechanisms for the formation of unknown diseases. This year, the "Cell Quality Management Organization" was launched. The primordium of the muscle is induced by the appropriate force, and the protein is analyzed. The primordium of the muscle is formed by the abnormal activity of the cell. The appearance of abnormal cells adjacent to normal cells is detected and excluded. The formation of normal muscle and ridge primordia is also reported.(In preparation for submission) Cell quality control function is necessary under normal pH, acidic environment, and accumulation of undesirable cells is detected (preparation for submission) The analysis of bad cells, the identification of bad cells, and the visualization of the dynamics of bad cells were successful. In addition, the regulation of cell quality control mechanism, extracellular ATP concentration and adjacent cells are important for joint research (Mori et al., Curr Biol 2022; Kuromiya et al., Cell Rep 2022)。This study is the first to explore the use of high-speed editing techniques to control congenital disorders and to elucidate one of the mechanisms of their development (Oginuma et al., Sci Rep 2022; Suzuki et al, Hum Mol Genet 2022)。