MBTポリコームによるエピジェネティカルな発癌制御

MBT 多梳对致癌作用的表观遗传调控

• 批准号: 20011001
• 负责人: 宮崎 徹
• 金额: $ 8.7万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20011001/
• 关键词: エピジェネティクス; 癌; 細胞分化

ゲノム遺伝子のエピジェネティカルな制御の異常とそれに伴うゲノム安定性の破綻は、重要な発癌の分子機構として近年注目されている。エピジェネティクスに重要な分子の中に、ポリコームグループ分子(PcG)があるが、この分子群は、発生過程における細胞の分化・増殖の制御、あるいはES細胞の分化全能性の保持に極めて重要な役割を果たしている。本研究課題では、新しいPcGタンパク質であるMBTファミリー、特に骨髄増殖性疾患の原因遺伝子の可能性を示唆されているL(3)MBTによるゲノム安定性制御のメカニズムを、生化学的・分子生物学的に解明することと、コンディショナルノックアウトマウスの作製・解析による様々な組織における発癌との関連性を解析することを目標として行った。1. L(3)MBTの標的遺伝子を見つけるために行ったChIP on chip解析で得られた標的遺伝子の候補についてL(3)MBTがその遺伝子のプロモータ領域に結合していることをChIP-PCRによって確かめた。また、その領域がL(3)MBT欠損ES細胞においてはヒストン修飾(ヒストンH4のモノメチレーション)が減少していることを発見した。2. L(3)MBT欠損ES細胞を用いて胚様体に分化させたところ、分化に伴い発現する正常な遺伝子発現(三胚葉の分化マーカの発現)が見られず、多くの細胞がアポトーシスに陥った。そのため、L(3)MBTが細胞分化に必要であることが判明した。また、L(3)MBT欠損ES細胞をヌードマウスに移植したところ、形成されるテラトーマが野生型ES細胞のものに比べて大きく、また未熟な細胞が多く含まれていた。このとこからもL(3)MBTは細胞の分化に必要であり、L(3)MBTの機能破綻が細胞癌化に関連する可能性が示された。3. コンディショナルノックアウトマウス作製のためのターゲティングベクターが相同組換えをおこしたES細胞を用いてキメラマウス作製を行った。

ゲ ノ ム posthumous son 伝 の エ ピ ジ ェ ネ テ ィ カ ル な suppression の abnormal と そ れ に with う ゲ ノ ム stability の flaw は, important な 発 の molecular cancer agency と し て in recent years, attention さ れ て い る. エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ク ス に important な molecular の に, ポ リ コ ー ム グ ル ー プ molecules (PcG) が あ る が, こ の は molecular group, 発 process に お け の る cell differentiation, raised colonization の suppression, あ る い は ES cells to differentiate の totipotency の keep に め extremely important な て "を cut fruit た し て い る. This research topic で は, new し い PcG タ ン パ ク qualitative で あ る MBT フ ァ ミ リ ー, に disorder of bone marrow and raised colonization の reason but 伝 child を の possibility in stopping さ れ て い る L (3) the MBT に よ る ゲ ノ ム stability suppression の メ カ ニ ズ ム を, biochemistry, molecular biology に interpret す る こ と と, コ ン デ ィ シ ョ ナ ル ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス の cropping, parsing に よ る others 々 な organization に お け る 発 carcinoma と の masato even sex を parsing す る こ と を target と し て line っ た. 1. (3) L MBT の mark heritage 伝 を son see つ け る た め に line っ た ChIP on ChIP analytical で must ら れ た mark heritage 伝 の son alternate に つ い て L (3) the MBT が そ の heritage 伝 son の プ ロ モ ー に タ field combining し て い る こ と を ChIP - PCR に よ っ て か indeed め た. ま た, そ が L (3) the MBT owe の field loss ES cells に お い て は ヒ ス ト ン modification (ヒ ス ト ン H4 の モ ノ メ チ レ ー シ ョ ン) が reduce し て い る こ と を 発 see し た. 2. (3) the MBT L owe loss ES cells を using い て embryo others body に differentiation さ せ た と こ ろ and differentiation に い 発 now す る normal な heritage 伝 son 発 now (three germ layer の differentiation マ ー カ の 発) now see が ら れ ず, multiple く の cells が ア ポ ト ー シ ス に 陥 っ た. Youdaoplaceholder0 ため, L(3)MBTが cell differentiation に necessary である とが とが to determine the た. ま た, L (3) the MBT owe loss ES cells を ヌ ー ド マ ウ ス に transplantation し た と こ ろ, forming さ れ る テ ラ ト ー マ が wild-type ES cells の も の に than べ て big き く, ま た unripe な cell が く more contain ま れ て い た. こ の と こ か ら も L (3) the MBT は cells の に necessary で あ り, L (3) the MBT の function flaw が cell cancerization に masato even す が る possibility in さ れ た. 3. コ ン デ ィ シ ョ ナ ル ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス cropping の た め の タ ー ゲ テ ィ ン グ ベ ク タ ー が in same group え を お こ し た を ES cells with い て キ メ ラ マ ウ ス cropping を line っ た.

项目成果

ポリコーム群タンパク質L3MBTL1による特異的ヒストン修飾の認識を介した遺伝子発現制御は細胞分化に必要である

通过多梳组蛋白 L3MBTL1 识别特定组蛋白修饰来控制基因表达对于细胞分化是必要的

• 发表时间: 2009
• 作者: Kazuyuki Takai;Tsuyoshi Suzuki;Hirotomo Nishihara;Takashi Kyotani;Toshiaki Enoki;Yuya Hirayama;新井郷子
• 通讯作者: 新井郷子

Roles for the Polycomb group protein, L3MBTL1 in differentiation of murine embryonic stem cells

Polycomb 组蛋白 L3MBTL1 在小鼠胚胎干细胞分化中的作用

• 发表时间: 2009
• 作者: Yokomine;K.;et al.;新井郷子
• 通讯作者: 新井郷子

Roles for the Polycomb group protein, L3MBTL1 in differentiation of marine embryonic stem cells

Polycomb 组蛋白 L3MBTL1 在海洋胚胎干细胞分化中的作用

• 发表时间: 2009
• 作者: K. Kimura;K. Tanaka;新井郷子
• 通讯作者: 新井郷子

Roles for the Polycomb group protein, L3MBTL1 in hematopoiesis

Polycomb 组蛋白 L3MBTL1 在造血中的作用

• 发表时间: 2008
• 作者: Ohkura N;Kitagawa Y;Sakaguchi S.;新井郷子
• 通讯作者: 新井郷子