Elucidation of the mechanism required for AIM activation, and its therapeutic application to NASH-induced hepatocellular carcinoma

NASHはその一部が肝癌へと進行することから有効な治療法、診断法が求められている。これまでの研究によりNASH肝癌において癌抑制効果をもつことが既に明らかになっているAIMは、体内で通常IgMに結合しているが、IgMから解離して活性型となってはじめて癌抑制効果を発揮すると考えられている。そこで、本研究ではIgMからAIMを解離させるメカニズムを明らかにし、内在性AIMの活性化によるNASH肝癌治療を目指す。同時に、活性型AIM量と疾患の関連性を見出すことで、新しいNASH肝癌の早期診断・予後予測の樹立を目的とする。H29年度は、前年度に樹立した活性型ヒトAIMのみを検出するELISA系を用いて、NASH-HCC、NASH、NAFLD患者検体の測定を行い、NASH-HCC患者における活性型AIM濃度の有意な上昇を見出し、論文発表を行った。NASH-HCC患者における活性型AIMの増加は特異性・感度ともに非常に高く、NASH-HCCに対する新規の有効なバイオマーカーとして大きく期待される。さらに、活性型AIMのみを検出する抗ヒトAIMモノクローナル抗体を用いて、HTRF（Homogeneous Time-Resolved FRET）システムを用いたハイスループット測定系の構築に成功した。この系を用いて、薬学系研究科創薬機構との共同研究により、機構の有する約22万の低分子化合物に対し、AIM活性化能についてスクリーニングを行った。その結果、一次スクリーニングで約300個の候補化合物の絞り込みに成功した。また、IgMおよびAIMに対しNegative stainの電子顕微鏡観察を行うことで、IgM-AIMの構造様式を明らかにすることに成功した。このことは、今後低分子化合物あるいは生理的活性化物質がどのようにしてAIMをIgMから解離させるのかを知る一助となると考えられる。

NASHはその一部が肝癌へと進行することから有効な治療法、診断法が求められている。これまでの研究によりNASH肝癌において癌抑制効果をもつことが既に明らかになっているAIMは、体内で通常IgMに結合しているが、IgMから解離して活性型となってはじめて癌抑制効果を発揮すると考えられている。そこで、本研究ではIgMからAIMを解離させるメカニズムを明らかにし、内在性AIMの活性化によるNASH肝癌治療を目指す。同時に、活性型AIM量と疾患の関連性を見出すことで、新しいNASH肝癌の早期診断・予後予測の樹立を目的とする。H29年度は、前年度に樹立した活性型ヒトAIMのみを検出するELISA系を用いて、NASH-HCC、NASH、NAFLD患者検体の測定を行い、NASH-HCC患者における活性型AIM濃度の有意な上昇を見出し、論文発表を行った。NASH-HCC患者における活性型AIMの増加は特異性・感度ともに非常に高く、NASH-HCCに対する新規の有効なバイオマーカーとして大きく期待される。さらに、活性型AIMのみを検出する抗ヒトAIMモノクローナル抗体を用いて、HTRF（Homogeneous Time-Resolved FRET）システムを用いたハイスループット測定系の構築に成功した。この系を用いて、薬学系研究科創薬機構との共同研究により、機構の有する約22万の低分子化合物に対し、AIM活性化能についてスクリーニングを行った。その結果、一次スクリーニングで約300個の候補化合物の絞り込みに成功した。また、IgMおよびAIMに対しNegative stainの電子顕微鏡観察を行うことで、IgM-AIMの構造様式を明らかにすることに成功した。このことは、今後低分子化合物あるいは生理的活性化物質がどのようにしてAIMをIgMから解離させるのかを知る一助となると考えられる。