Elucidation of the mechanism required for AIM activation, and its therapeutic application to NASH-induced hepatocellular carcinoma

阐明 AIM 激活所需的机制及其在 NASH 诱导的肝细胞癌中的治疗应用

• 批准号: 16H06389
• 负责人: 宮崎 徹
• 金额: $ 111.32万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
• 财政年份: 2016
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2016-05-31 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-16H06389/
• 关键词: NASH肝癌; AIM; 脂肪肝; NASH; NAFLD; IgM

NASHはその一部が肝癌へと進行することから有効な治療法、診断法が求められている。これまでの研究によりNASH肝癌において癌抑制効果をもつことが既に明らかになっているAIMは、体内で通常IgMに結合しているが、IgMから解離して活性型となってはじめて癌抑制効果を発揮すると考えられている。そこで、本研究ではIgMからAIMを解離させるメカニズムを明らかにし、内在性AIMの活性化によるNASH肝癌治療を目指す。同時に、活性型AIM量と疾患の関連性を見出すことで、新しいNASH肝癌の早期診断・予後予測の樹立を目的とする。H29年度は、前年度に樹立した活性型ヒトAIMのみを検出するELISA系を用いて、NASH-HCC、NASH、NAFLD患者検体の測定を行い、NASH-HCC患者における活性型AIM濃度の有意な上昇を見出し、論文発表を行った。NASH-HCC患者における活性型AIMの増加は特異性・感度ともに非常に高く、NASH-HCCに対する新規の有効なバイオマーカーとして大きく期待される。さらに、活性型AIMのみを検出する抗ヒトAIMモノクローナル抗体を用いて、HTRF（Homogeneous Time-Resolved FRET）システムを用いたハイスループット測定系の構築に成功した。この系を用いて、薬学系研究科創薬機構との共同研究により、機構の有する約22万の低分子化合物に対し、AIM活性化能についてスクリーニングを行った。その結果、一次スクリーニングで約300個の候補化合物の絞り込みに成功した。また、IgMおよびAIMに対しNegative stainの電子顕微鏡観察を行うことで、IgM-AIMの構造様式を明らかにすることに成功した。このことは、今後低分子化合物あるいは生理的活性化物質がどのようにしてAIMをIgMから解離させるのかを知る一助となると考えられる。

NASH is a part of liver cancer treatment and diagnosis. This study was conducted to investigate the development of NASH liver cancer inhibitory effect on AIM, IgM binding in vivo, IgM dissociation and active form. In this study, IgM and AIM were dissociated and activated, and NASH was used as a therapeutic target for liver cancer. At the same time, the relationship between active AIM levels and diseases has been found, and the goal of early diagnosis and prediction of NASH liver cancer has been established. In 2009, the detection of active-type AIM was established in the previous year. ELISA system was used in the determination of NASH-HCC, NASH and NAFLD patients. The intentional increase of active-type AIM concentration in NASH-HCC patients was observed. Increased activity of AIM in NASH-HCC patients is expected to increase specificity, sensitivity and specificity. In addition, the active AIM detection system was successfully constructed for the application of anti-AIM antibodies and HTRF (Homogeneous Time-Resolved FRET) systems. This is a joint research project between the Department of Applied Sciences and the Institute of Pharmaceutical Sciences, which has about 220,000 low molecular weight compounds and AIM activation energy. As a result, about 300 candidate compounds were successfully synthesized at one time. IgM and AIM are Negative stain electron microscope observations. IgM-AIM structural analysis is successful. In the future, low molecular weight compounds will be physiologically active substances.

项目成果

A role for circulating AIM protein in the pathogenesis of autoimmune type 1 diabetes

循环 AIM 蛋白在自身免疫 1 型糖尿病发病机制中的作用

• 发表时间: 2016
• 作者: 松元 彩香; 新井 郷子; 宮崎 徹
• 通讯作者: 宮崎 徹

Study on activation of circulating AIM in multiple diseases-from NASH-HCC to acute lindly injury-

多种疾病中循环AIM激活的研究-从NASH-HCC到急性林性损伤-

• 发表时间: 2017
• 作者: Daiei Takahashi;Shinichi Uchida;Arai Satoko
• 通讯作者: Arai Satoko

To convert irreversible diseases to reversible by apoptosis onhibitoe of macrophage (AIM)

通过巨噬细胞凋亡抑制剂（AIM）将不可逆疾病转变为可逆疾病

• 发表时间: 2017
• 作者: Toru Miyazaki

A novel defense system against multiple diseases via biological garbage clearance mediated by apoptosis inhibitor of macrophage (AIM)

通过巨噬细胞凋亡抑制剂（AIM）介导的生物垃圾清除来对抗多种疾病的新型防御系统

• 发表时间: 2016
• 作者: 平本 絵美莉;松岡 茂;山崎 智子;新井 郷子;宮崎 徹;宮崎 徹
• 通讯作者: 宮崎 徹

血中におけるAIMの切断とその機能的変化

血液中AIM的裂解及其功能变化

• 发表时间: 2016
• 作者: 山崎 智子;新井 郷子;宮崎 徹
• 通讯作者: 宮崎 徹