Evi1遺伝子群による細胞接着を介した白血病幹細胞維持機構の解明

阐明Evi1基因组细胞粘附介导的白血病干细胞维持机制

• 批准号: 20012043
• 负责人: 森下 和広
• 金额: $ 7.17万
• 依托单位: University of Miyazaki
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20012043/
• 关键词: EVI1; ITGA6; ITGB4; GATA-2; がん幹細胞; 転写因子; 接着因子; Integrin; アセチル化修飾; EVIl

EVI1遺伝子は難治性白血病の原因遺伝子であり、これまでEVI1欠損マウスの解析から造血幹細胞維持に係わる転写因子としての性質を同定していた。そこで白血病幹細胞維持に係わる機構を同定するために、ターゲット遺伝子群の同定並びにEVI1高発現白血病細胞の機能解析を行い、GATA-2の転写調節への関与と、白血病細胞の性質として細胞接着能の亢進を同定した。この細胞接着能の亢進は主としてMatrigelへの細胞接着能であり、その原因はIntegrin遺伝子群のITGA6とITGB4の転写亢進であった。ITGA6/ITGB4 heterodimerの発現は、EVI1遺伝子により直接制御されており、再発性白血病においても有意な転写亢進が存在していた。さらに細胞接着能と抗がん剤耐性性の関係を各EVI1、ITGA6、ITGB4 shRNA導入実験、さらにはITGA6/ITGB4中和抗体を用いた実験により検討したところ、両者の中和抗体、並びにshRNA導入により、細胞接着能の低下と抗がん剤への感受性が復活することから、細胞接着能による抗がん剤耐性性の獲得によりEVI1高発現白血病が難治性である一つの性質を示していることがわかった。以上よりGATA-2の転写調節を含めITGA6とITGB4遺伝子群へのEVI1による直接的な転写調節機構が存在し、白血病を含む造血幹細胞の維持機構として、ITGA6とITGB4の高発現が存在する可能性を示唆した。さらに抗ITGA6/ITGB4抗体を作成、in vivo白血病モデルマウスを用いた投与実験により、この白血病細胞移植マウスの生存期間の延長が有意に出現したことから、難治性白血病、再発性白血病における新規治療法の開発に繋がるものと期待される。

The reasons for the treatment of leukemia in EVI1 children are the same as those caused by EVI1 deficiency. The hematopoietic progenitor cells are maintained. The maintenance of leukemic cells and the subgroup of leukemic cells were the same and the subgroups of leukemic cells were the same. The EVI1 high-level leukemic cells were able to analyze the behavior of leukemic cells, GATA-2 markers, and leukemic cells to further increase the level of homology. The Matrigel cells can then excite the host cells and cause the Integrin cells in the subgroup "ITGA6" ITGB4 cells "write hyperactivity". ITGA6/ITGB4 heterodimer was detected, EVI1 was used to directly control the symptoms of leukemia and leukemia, and there was an intentional increase in writing. The cell can then neutralize the EVI1, ITGA6, ITGB4 shRNA, ITGA6/ITGB4, neutralize the antibody, and inoculate the shRNA into the cell. The cell then lowers the sensitivity of the antibody to the antibody. The cells were then able to detect resistance, tolerance, high EVI1, leukemia, treatment, sex, sex, etc. The possibility of the existence of the ITGA6 ITGB4 subgroup, the direct EVI1 subgroup, the leukemic cell maintenance mechanism, and the ITGA6 ITGB4 subgroup in leukemia has been implied by the above data. The production of anti-ITGA6/ITGB4 antibodies, the use of antigens in in vivo leukemia, and the prolongation of the life span of leukemic cell transplant recipients are intended to cause severe leukemia, leukemia, and recurrent leukemia. the new regulations for the treatment of leukemia are expected to be successful.

项目成果

SKI and MEL1 Cooperate to Inhibit Transforming Growth Factor-β Signal in Gastric Cancer Cells*

• DOI: 10.1074/jbc.m808989200
• 发表时间: 2009-01
• 期刊: Journal of Biological Chemistry
• 影响因子: 4.8
• 作者: Mami Takahata;Yasumichi Inoue;H. Tsuda;I. Imoto;D. Koinuma;M. Hayashi;T. Ichikura;T. Yamori;K. Nagasaki;Mika Yoshida;M. Matsuoka;K. Morishita;K. Yuki;A. Hanyu;K. Miyazawa;J. Inazawa;K. Miyazono;T. Imamura

EVI1による細胞接着制御機構

EVI1的细胞粘附控制机制

• 发表时间: 2009
• 作者: 中村浩之;木村剛;ほか;齋藤祐介
• 通讯作者: 齋藤祐介

細胞接着阻害剤およびその用途

细胞粘附抑制剂及其用途

• 发表时间: 2009

Crucial lysine-acetylation in CtBP binding domain of EVI1 by P/CAF during GATA-2 transcriptional activation

GATA-2 转录激活过程中 P/CAF 对 EVI1 的 CtBP 结合域进行关键的赖氨酸乙酰化

• 发表时间: 2008
• 作者: 島原明子;山川哲生;西片一朗;森下和広
• 通讯作者: 森下和広

ACETYLATION OF LYSINE 564 ADJACENT TO THE CTBP-BINDING MOTIF IN EVI1 IS CRUCIAL FOR TRANSCRIPTIONAL ACTIVATION OF GATA2

EVI1 中与 CTBP 结合基序相邻的赖氨酸 564 的乙酰化对于 GATA2 的转录激活至关重要

• 发表时间: 2010
• 作者: A. Shimahara;N. Yamakawa;I. Nishikata;K. Morishita
• 通讯作者: K. Morishita