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遺伝子改変マウス膵発癌モデルを用いた膵癌の腫瘍間質相互作用の解析

使用转基因小鼠胰腺癌模型分析胰腺癌中的肿瘤-基质相互作用

基本信息

批准号：
20013011
负责人：
伊地知秀明
金额：
$ 4.22万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

我々の樹立した膵臓上皮特異的遺伝子改変マウス(遺伝子型Ptfla^<are/+> ; LSL-Kras^<G12D/+> ; Tgfbr2^<fl/fl>)は、間質の増生・線維化著明な管状腺癌を生じ、臨床の膵癌組織像の特徴をよく近似する。この豊富な間質の存在が膵癌の病態に深く関与していることが示唆される。前年度までに、本モデルの膵癌細胞が周囲の微小環境に対し複数のCXCケモカインを特徴的に分泌しており、このケモカインが膵線維芽細胞からのCTGF産生を誘導し、このような腫瘍間質相互作用が腫瘍の増大に促進的に作用することがわかった。また本モデルマウスにCXCR2阻害剤を投与することで有意な生存期間の延長が得られることもわかった。本年度におけるin vivoでの組織学的検索により、このCXCケモカイン/CXCR2 Axisの腫瘍促進効果は、腫瘍血管新生を介したものであり、CXCR2阻害剤投与によりCTGFの産生とマクロファージの腫瘍内浸潤が有意に抑制されていることがわかった。これらの結果から、CXCケモカイン/CXCR2 Axisの阻害は、膵癌の微小環境において腫瘍間質相互作用を阻害すると共に間質同士(線維芽細胞、マクロファージ、血管内皮)の連係をも阻害し、血管新生阻害による抗腫瘍効果を示すと考えられた。また、近年臨床的に実用化されつつあるマルチチロシンキナーゼ阻害剤にも血管新生阻害により本モデルマウスの生存を有意に延長させるものがあり、それはgemcitabineとの併用で更なる生存延長効果を示した。一方、gemcitabine単独投与も抗腫瘍効果を示し生存も延長させたが、血管新生は抑制されていなかった。したがって、gemcitabineと血管新生阻害作用薬とは抗腫瘍効果を示す機序が全く異なっており、その併用がより効果的な治療となる可能性があり、またCXCR2等が膵癌治療における重要な分子標的である可能性が示唆された。

We have established epithelial-specific genetic modifications (genetic Ptfla^<are/+> ; LSL-Kras^<G12D/+> ; Tgfbr2^<fl/fl>) that approximate the growth and linear maintenance of tubular adenocarcinoma and the characteristics of clinical cancer tissue images. The existence of abundant stroma is deeply related to the pathological state of cancer. In the past year, the tumor cells in this study have been characterized by the secretion of multiple CXC molecules in the peripheral microenvironment, the induction of CTGF production in vascular cells, and the role of tumor-stromal interaction in promoting tumor growth. This is the reason why CXCR2 is so harmful. This year, histologic findings in vivo indicate that CXCR2 Axis promotes tumor angiogenesis and tumor angiogenesis, and CXCR2 inhibits CTGF production and tumor infiltration. The results show that CXCR2 Axis inhibits tumor stromal interaction in microenvironment of cancer and inhibits tumor angiogenesis. In recent years, the use of gemcitabine in combination with angiogenesis has been shown to prolong survival. The effect of gemcitabine alone on anti-tumor was shown to prolong survival and inhibit angiogenesis. The mechanism of angiogenesis inhibition of gemcitabine and anti-tumor effect is completely different, and the possibility of treatment with gemcitabine and CXCR2 as important molecular targets for cancer treatment is also shown.