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肺腫瘍における微小環境 : 腫瘍間質相互作用による増殖シグナルおよび薬剤耐性への影響

肺部肿瘤的微环境：肿瘤-基质相互作用对生长信号和耐药性的影响

基本信息

批准号：
12J07263
负责人：
飯田慎也
金额：
$ 1.15万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2012
资助国家：
日本
起止时间：
2012 至 2013
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-12J07263/
关键词：
非小細胞肺癌癌間質相互作用 Axl EGFR 酸化ストレス Ax1

项目摘要

非小細胞肺癌(NSCLC)細胞と間質細胞との解析から見出されたチロシンキナーゼ受容体Axlの活性化と癌の進行について解析を進めている. NSCLC症例について, 昨年度は活性化Axlの染色を行ったが, 本年度は不活性型Axlの発現について検討した. 肺腺癌患者の臨床検体52例を用いてリン酸化(活性型)Axlと不活性型Axlの患者の臨床予後他にどのような影響があるのかを検討した. 本研究では, Axlの細胞外ドメインを認識する抗体を用いて検討を行った. その結果, 興味深いことに一部のNSCLC患者において, Axlの細胞外ドメインの有無に関わらず, Axlが活性化しているという症例が認められた. 細胞外ドメインが存在したままAxlが活性化する症例では, これまでのチロシンキナーゼ受容体と同様に, リガンドにより活性化が誘導されたと考えられる. しかしながら, 細胞外ドメインが存在しないにもかかわらずAxlが活性化している症例では, 2つの可能性が考えられた. すなわち, リガンドGas6による活性化と同時に, Axlの細胞外ドメインが切断されるという可能性, またはGas6以外の何らかの条件において, Axlの活性化と切断が同時に引き起こされた可能性が考えられた. これらの可能性について, 肺腺癌培養細胞を用いて検討を行った. 前者に関しては, 充分な検討は行えていないが, Gas6によるAxlの活性化, およびその後の切断誘導の可能性が認められている. 後者に関して, 過去の文献を検索した結果, 酸化ストレスによる効果の可能性が認められた. 文献に基づいて, 酸化ストレスによる効果について検討した結果, 酸化ストレスはAxlの活性化と切断が同時に誘導する可能性が認められた. この活性化はSrcを介していることが示唆された. また, Axl細胞外ドメインの切断は内因性メタロプロテアーゼ阻害因子TIMPsの発現減少によるものである結果が得られた. 本研究結果から, AxlはリガンドGas6により活性化と切断, あるいは酸化ストレスによるAxlの活性化と切断の可能性が認められた.

Non-small cell lung cancer (NSCLC) cells and stromal cells are analyzed in vitro and in vivo. NSCLC cases were examined for the presence of active Axl last year and inactive Axl this year. Clinical features of 52 patients with lung adenocarcinoma treated with ACI (active) and inactive Axl and their clinical effects on future development were studied. This study explores the use of antibodies in the recognition of Axl extracellular proteins. The results showed that some NSCLC patients were very interested in Axl activation. The expression of Axl in the extracellular matrix was induced by the activation of Axl. There are two possible ways to activate Axl. The possibility of activation and simultaneous cleavage of Axl under conditions other than Gas6 is examined. The possibility of lung adenocarcinoma cell culture is discussed. The former is related to the possibility of activation of Axl in Gas6, and the latter is related to the possibility of disconnection induction. The latter is related to the past literature search results, acidification and the possibility of results are recognized. In the literature, the possibility of simultaneous induction of acidification and inactivation of Axl is recognized. The activation of the Src is not only a matter of time but also a matter of time. In addition, the production of TIMPs was reduced due to the disruption of Axl extracellular membrane. The results of this study indicate that the possibility of activation and disconnection of Axl is very high.