転写メディエーターによる癌の特性と発癌における役割

癌症的特征及其在转录介质致癌中的作用

• 批准号: 20013027
• 负责人: 伊藤 光宏
• 金额: $ 5.44万
• 依托单位: Kobe University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2008
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2008 至 2009
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20013027/
• 关键词: TRAP; メディエーター複合体; MED1; TRAP220変異マウス; エストロゲン受容体; 赤芽球分化; 白血病細胞; 乳腺; コアクチベーター; RNAポリメラーゼIIホロ酵素; 転写メディエーター; TRAP220; 造血微小環境

私達が見出したRNAポリメラーゼIIホロ酵素複合体の構成成分であるメディエーターは内外のシグナル伝達を最終的に統合する細胞内シグナル伝達の終点である。核内受容体やGATAファミリーの特異的コアクチベーターであるメディエーターサブユニットMED1がいかに正常および癌細胞の増殖・分化・維持に関与するかを検討した。MED1の核内受容体結合部位を破壊した変異マウスを作成したところ、ERαの下流にある乳腺の発育が顕著に抑制されていた。乳腺上皮細胞のBrdU取込みが顕著に減少したこと、しかしリガンドのエストラジオール血中濃度が不変であることや卵巣切除後エストラジオール徐放製剤を植込んだマウスでも同様の乳腺発育不全を認めたこと、乳腺上皮細胞の初代培養でリガンド依存性のER標的遺伝子発現が著明に低下していたことから、ERα機能不全によるDNA合成の低下が原因と考えられた。さらに乳腺組織を詳細に検討した結果、MED1変異マウスでは上皮細胞の乳腺腺管細胞と筋上皮細胞への分岐・終末分化が不十分で、共焦点顕微鏡による検討で、成熟メスマウスでもまだこれら両方の形質を持つ細胞の混在を認めた。このことからMED1の核内受容体結合能は乳腺上皮でERの正常の機能発揮のために必須であり、正常な乳腺細胞の増殖と分化に必須であることが始めて示された。次に腫瘍細胞について赤白血病細胞K562を用いて検討し、MED1がGATA-1のコアクチベーターとしてGATA-1を介する赤芽球分化に必要であることを明らかにした。その機序を検討したところ、MED1とGATA1の結合が必ずしも必要がないこと、その分子機序としてMED1とGATA1を介在するバイパス経路が存在することが示唆された。

The components of the enzyme complex are found in the RNA pathway and the intracellular pathway is eventually integrated. Nuclear receptors GATA and GATA-specific genes are involved in the proliferation, differentiation, and maintenance of normal and cancer cells. MED1 nuclear receptor binding site is different from ERα downstream. The expression of ER markers in primary culture of mammary epithelial cells decreased significantly after ovariectomy. A Study on the Causes of Low DNA Synthesis due to the Deficiency of ERα Function The results of detailed examination of breast tissue showed that MED1 was different from that of epithelial cells, glandular cells and tendon epithelial cells, and terminal differentiation was different from that of confocal microscopy. The nuclear receptor binding activity of MED1 is essential for the normal functioning of ER in mammary epithelium and for the proliferation and differentiation of normal mammary cells. The next step is to use MED1 and GATA-1 to detect and differentiate leukemia cells K562. The molecular mechanism of MED1 and GATA1 is discussed in detail.

项目成果

Alternative mechanisms by which Mediator subunit MED1/TRAP220 regulates FPARγ-stimulated adipogenesis and target gene expression

介导亚基 MED1/TRAP220 调节 FPARγ 刺激的脂肪生成和靶基因表达的替代机制

• 发表时间: 2008
• 期刊: Mol. Cell. Biol 28
• 作者: K. Ge;Y-W. Cho;H. Guo;M. T. Hong;Guermah;M. Ito;H. Yu;M. Kalkum. and R. G. Roeder
• 通讯作者: M. Kalkum. and R. G. Roeder

The ratio of granzyme B and proteinase inhibitor 9 (PI-9) expressions in leukocytes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation

异基因造血干细胞移植后白细胞中颗粒酶B和蛋白酶抑制剂9(PI-9)表达的比例

• 发表时间: 2008
• 作者: S. Toji;O. Horie;T. Murayama;K. Yonezawa;K. Saigo;R. Rho and M. Ito
• 通讯作者: R. Rho and M. Ito

健常人白血球のパーフォリン/クランサイムBとPI-9の発現とその意義

健康人白细胞中穿孔素/克兰百里素 B 和 PI-9 的表达及意义

• 发表时间: 2008
• 作者: 田路紗和子;堀江修;村山徹;米澤賢二;南智也;西郷勝康;寮隆吉;伊藤光宏
• 通讯作者: 伊藤光宏

同種造血幹細胞移植後GVHDにおける細胞傷害因子グランザイムBとその内因性阻害物質PI-9の診断的役割

细胞毒因子颗粒酶B及其内源性抑制剂PI-9对异基因造血干细胞移植后GVHD的诊断作用

• 发表时间: 2008
• 期刊: 神緑会学術雑誌 24
• 作者: 伊藤光宏;村山徹
• 通讯作者: 村山徹

Association between the neutrophil myeloperoxidase index (MPXI) and subsets of bacterial infections.

中性粒细胞髓过氧化物酶指数 (MPXI) 与细菌感染亚型之间的关联。

• 期刊: Int.J.Lab.Hematol. (印刷中)
• 作者: K.Yonezawa;O.Horie;A.Yoshioka;S.Matsuki;T.Tenjin;Y.Tsukamura;M.Yoneda;K.Shibata;Y.Koike;T.Nomura;M.Yokoyama;N.Urahama;M.Ito
• 通讯作者: M.Ito