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チロシンリン酸化シグナルによる脳のストレス応答メカニズムの解明

通过酪氨酸磷酸化信号阐明脑应激反应机制

基本信息

批准号：
20022006
负责人：
大西浩史
金额：
$ 4.1万
依托单位：
Gunma University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

项目摘要

受容体型膜蛋白質SHPS-1は、成熟した神経系に強く発現し、その細胞内領域がチロシンリン酸化を受けて細胞質型チロシンホスファターゼSHP-2と相互作用し、これを活性化する。SHPS-1の細胞外領域は、別の膜蛋白質CD47の細胞外領域と特異的に相互作用し、細胞間相互作用シグナルCD47-SHPS-1系を形成する。これまでに、SHPS-1やCD47の遺伝子破壊(KO)マウスが、強制水泳(FS)テストにおいて、動物のうつ傾向の指標となる無動時間の増加傾向を示すことを見出している。今年度は、SHPS-1シグナルによるストレス応答制御機構を明らかにする目的で、脳内蛋白質チロシンリン酸化について検討を進めた。FSストレスは、Srcファミリーチロシンキナーゼ(SFK)の活性化を誘導することを見出すと共に、SFKの1つFynのKOマウスの脳組織において、SHPS-1のチロシンリン酸化が減弱することを明らかとした。また、マイクロダイアリシスによる解析結果から、FSストレスは、脳において細胞外ノルアドレナリン量の増加を誘導することを確認し、さらに、ノルアドレナリンは、α1アドレナリン受容体を介してSHPS-1のチロシンリン酸化を増強する可能性を見出した。これらの結果から、FSストレスに伴う細胞外ノルアドレナリンの増加、さらにその下流シグナルとしてのSFKの活性化がSHPS-1のチロシンリン酸化に重要であると考えている。一方、FSストレスは、SFK依存性にNMDA受容体のNR2Bサブユニット、電位依存性K+チャネルのKvβ2サブユニットのチロシンリン酸化を誘導し、SHPS-1 KOマウスでは、これらのチロシンリン酸化状態に異常が見られることを明らかにした。

Receptor-type membrane protein SHPS-1 is strongly expressed in mature neurons and activated in intracellular domains by cytoplasmic interactions with SHP-2. The extracellular domain of SHPS-1 and other membrane proteins CD47 interact specifically with each other in the extracellular domain, and cell-cell interactions contribute to the formation of the CD47-SHPS-1 system. The results showed that SHPS-1 and CD47 had a higher tendency to increase the time of inactivity than those of other animals, such as stress swimming (FS), stress swimming (KO), and so on. This year, SHPS-1 is a new type of protein inhibitor. The activation of SFK is induced by FS-1, SFK-1, SFK-1 and SFPS-1. The results of the analysis confirmed that there was an increase in the amount of extracellular lipid in the FPS-1 receptor and that there was an increase in the possibility of lipid acidification in the α1 receptor. The results showed that the FS protein was associated with the increase of extracellular protein, and the activation of SFK was important for SHPS-1 protein. On the other hand, FS-1 KO-1 KO-1 can be induced by SFK-dependent NR2B receptor acidification and potential-dependent K+-2 receptor acidification.