KATPチャネル複合体によるCa2+動員制御

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K_<ATP>チャネルは神経細胞や膵内分泌細胞に発現し細胞の電気活動を制御している。K_<ATP>チャネルは内向き整流性K^+チャネルであるKir6.2とスルホニル尿素受容体であるSUR1によりチャネルのコア部分が構成されるが、SUR1にはEpac2やRim2などの分子が結合し、さらに大きな機能複合体を構成する。しかしながら、K_<ATP>チャネル機能とRim2の関連については明らかでない。申請者らは、Rim2欠損(KO)マウスを作製し、さらにこのマウスからRim2欠損(KO)膵β細胞株を作製し、Rim2の機能を解析した。まず、インスリン分泌を検討したところ、KO膵β細胞株ではK_<ATP>チャネルの閉鎖を介して惹起されるグルコースによるインスリン分泌が高度に障害され、Rim2がK_<ATP>チャネルの閉鎖によるインスリン分泌に重要な役割を果たしていることが明らかになった。さらに、インスリン分泌顆粒を蛍光蛋白で可視化し、全反射顕微鏡を用いて細胞膜直下のインスリン顆粒の動態を観察した。すると、KO膵β細胞株では細胞膜直下のインスリン顆粒数が激減しており、この減少はRim2の遺伝子導入によりレスキューされたことから、Rim2は分泌顆粒の細胞膜へのドッキングに必須の分子であることが明らかになった(論文投稿中)。さらに、Rim2を含むK_<ATP>チャネル機能複合体と膜電位のセンサーである電位依存性Ca^<2+>チャネル(VDCC)の相互作用を明らかにする目的で、VDCCとRim2を共発現させVDCCの活性を電気生理学的手法により検討したところ、Rim2がVDCCチャネル活性を調節していることが示され、K_<ATP>チャネルとVDCCの機能的な相互作用が示された。