弾性線維の形成と老化におけるDANCE/fibulin-5の役割

DANCE/fibulin-5 在弹性纤维形成和老化中的作用

基本信息

批准号：
20057028
负责人：
中邨智之
金额：
$ 4.86万
依托单位：
Kansai Medical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2008
资助国家：
日本
起止时间：
2008 至 2009
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20057028/
关键词：
弾性線維細胞外マトリックス老化プロテアーゼ

项目摘要

弾性線維は、伸び縮みする臓器・組織(動脈・肺・皮膚など)に多くあって、その弾性を担っている。老化による動脈中膜の硬化、肺気腫、皮膚のたるみなどは弾性線維の劣化・断裂によるものであり、弾性線維再生に向けて弾性線維形成機構の解明は重要な課題である。申請者は弾性線維形成に必須のインテグリンリガンド、DANCE(fibulin-5ともいう)を発見した。さらに、線維芽細胞の無血清培養系にDANCEタンパクを加えるだけで弾性線維の形成が誘導されること、DANCEのアミノ末端がin vitro, in vivoにおいてプロテアーゼによる切断を受けて不活性型になることを見出した。加齢マウス皮膚では全長DANCEが著明に減少しており、切断型DANCEの増加を認めた。本研究では、DANCEの切断が生体内でどんな意味を持っているのかを切断型DANCEノックインマウスを用いて明らかにすることを目的とする。切断型DANCEノックインマウスは皮膚のたるみ、肺胞の拡大、動脈の硬化を来たし、DANCEノックアウトマウスとよく似た表現型を示した。これらの組織では弾性線維の形成不全を認めた。したがって、切断型DANCEは不活性型であり、老化による全長DANCE減少と切断型DANCE増加は組織の弾性線維再生能低下を意味しているというコンセプトが生体内でも正しいことがわかった。ただし切断型DANCEノックインマウスの表現型はDANCEノックアウトマウスと比べると弱いので、切断型DANCEにも何らかの役割があるものと考えられる。

在许多伸展和收缩的器官和组织中发现了弹性纤维（动脉，肺，皮肤等），并负责其弹性。由于衰老，肺气肿和下垂皮肤而导致的内侧动脉硬化是由弹性纤维的恶化和撕裂引起的，并且阐明了弹性纤维形成机制，以便再生弹性纤维是一个重要问题。申请人发现了舞蹈（也称为fibulin-5），这是弹性纤维形成必不可少的整合素配体。此外，我们发现，仅在成纤维细胞的无血清培养系统中添加舞蹈蛋白会诱导弹性纤维的形成，而舞蹈的氨基末端经历了蛋白酶在体外诱导的裂解，并且体内成为一种不活跃的形式。老年小鼠皮肤的总长度大大减少了，观察到截短的舞蹈增加。这项研究旨在阐明使用截短的舞蹈敲入小鼠在体内的舞蹈含义。被截断的舞蹈敲击小鼠表现出下垂的皮肤，肺泡肿大和僵硬的动脉，表现出类似于舞蹈敲击小鼠的表型。这些组织显示出弹性纤维的发育异常。因此，发现截短的舞蹈是不活跃的概念，并且全长舞蹈的减少以及由于老化而增加的截短舞蹈的概念，这意味着在体内也是正确的。但是，由于被截断的舞蹈敲击小鼠的表型比舞蹈淘汰小鼠弱，因此人们认为截断的舞蹈也具有一定的作用。