弾性線維形成制御因子DANCEの作用機序

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弾性線維は、伸び縮みする臓器・組織(動脈・肺・皮膚など)に多くあって、その弾性を担っている。老化による動脈中膜の硬化、肺気腫、皮膚のたるみなどは弾性線維の劣化・断裂によるものであり、弾性線維再生に向けて弾性線維形成機構の解明は重要な課題である。申請者は弾性線維形成に必須のインテグリンリガンド、DANCE(fibulin-5ともいう)を発見した。さらに、線維芽細胞の無血清培養系にDANCEタンパクを加えるだけで弾性線維の形成が誘導されること、DANCEのアミノ末端がin vitro, in vivoにおいてプロテアーゼによる切断を受けて不活性型になることを見出した。本研究では、DANCEの切断が生体内でどんな意味を持っているのかを切断型DANCE、切断部位変異型DANCEのノックインマウスを用いて明らかにすること、また、DANCEに結合する分子を同定してその役割を調べることによりDANCEが弾性線維形成に寄与する分子メカニズムを明らかにすることを目的とする。切断型DANCEノックインマウスの血管はDANCEノックアウトマウス同様に硬く、生体内で加齢に伴ってみられる切断型DANCE比率の増加は弾性線維再生活性の低下を意味すると考えられた。また、機能未知であったLTBP-2という分泌タンパクがDANCEと結合し、弾性線維形成を調節していることを見出した。LTBP-2ノックアウトマウスは胎生早期致死であるため、LTBP-2のコンディショナルノックアウトマウスを作成した。