聴覚障害を惹起しないアミノグリコシド系抗菌薬とVNC細菌に作用する抗菌薬の開発

开发不会导致听力损失的氨基糖苷类抗生素和作用于VNC细菌的抗生素

• 批准号: 15019019
• 负责人: 柏木 敬子
• 金额: $ 2.94万
• 依托单位: Chiba University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15019019/
• 关键词: ポリアミン; NMDA受容体; アンチポーター; カダベリン; アミノグリコシド系抗菌薬; variable but nonculturable (VNC); CadB; 聴覚障害

1.アミノグリコシド系抗菌薬はNMDA受容体のR-domainに結合して聴覚障害を引き起こす。そこで、約360アミノ酸残基よりなるR-domain蛋白質(NR1-R,NR2A-R及びNR2B-R)を大腸菌に大量発現さぜ精製し、ポリアミンの一つであるスペルミンとの結合活性とそれに対するアミノグリコシド系抗菌薬の効果を測定した。スペルミンのKd値はNR1-R,NR2A-R及びNR2B-Rでそれぞれ、17,135及び69μMであり、ネオマイシン、カナマイシン、パロモマイシン及びストレプトマイシンはいずれも150〜300μMでNR1-R及びNR2B-Rとスペルミンの結合を阻害したが、NR2A-Rとスペルミンとの結合を阻害しなかった。この結果はアミノグリコシド系抗菌薬がR-domainのスペルミシ結合部位に結合してNMDA受容体を活性化し、聴覚障害を引き起こすことと良く相関していると考えられた。2.大腸菌には37種の推定薬剤排出蛋白質が存在しており、これらの蛋白質は大阪大学の山口博士らにより全てクローニングされている。この中で、ポリアミン排出に関与する蛋白質をコードしている遺伝子どして、acrAB、ydgFE、yceA、ydeAの4種を同定した。これらがポリアミンと同様にアミノグリコシド系抗菌薬も排出するかどうか検討中である。3.CadB(リジン/カダベリンアンチポーター)とCadA(リジン脱炭酸酵素)をコードするcadBAオペロンの発現が酸性条件下の細菌の生育に重要であることを明らかにした。この両蛋白質の発現により、大腸菌の外側の環境を中性化し、かつプロトン駆動力を作ることが明らかとなった。病原性大腸菌が酸性条件下VNCの状態で生存するために、cadBAオペロンの発現が重要と考えられた。

1. Youdaoplaceholder0 ノグリコシド ノグリコシド is the <s:1> R-domainに of the <s:1> NMDA receptor of the antibacterial drug, which binds to the <s:1> て聴覚 obstruction を and induces す す. そ こ で, about 360 ア ミ ノ acid residues よ り な る R - domain proteins (NR1 -r, NR2A -r and び NR2B - R) を coliform に large 発 now さ ぜ refined し, ポ リ ア ミ ン の a つ で あ る ス ペ ル ミ ン と の binding activity と そ れ に す seaborne る ア ミ ノ グ リ コ シ ド series antibacterial 薬 の sharper determination of fruit を し た. ス ペ ル ミ ン の Kd numerical は NR1 -r, NR2A -r and び NR2B -r で そ れ ぞ れ, 17135 and 69 mu M で び あ り, ネ オ マ イ シ ン, カ ナ マ イ シ ン, パ ロ モ マ イ シ ン and び ス ト レ プ ト マ イ シ ン は い ず れ も mu 150 ~ 300 M で NR1 -r and び NR2B -r と ス ペ ル ミ ン の knot Combined with を to prevent the damage of たが, NR2A-Rとスペ <s:1> <s:1> と と <s:1> combined with を to prevent the damage of な な った った. こ の results は ア ミ ノ グ リ コ シ ド series antibacterial 薬 が R - domain の ス ペ ル ミ シ combining site に し て NMDA activity by the capacity of body を し, hearing handicap of を lead き up こ す こ と と good く phase masato し て い る と exam え ら れ た. 2. The coliform に は 37 kinds of presumption の 薬 tonic discharge protein が exist し て お り, こ れ ら の protein は Osaka university Dr の pass ら に よ り full て ク ロ ー ニ ン グ さ れ て い る. こ の で, ポ リ ア ミ ン discharge に masato and す る protein を コ ー ド し て い る posthumous son 伝 ど し て, acrAB, ydgFE, yceA, ydeA の four を with fixed し た. Youdaoplaceholder6 れらがポリア, れらがポリア, と, と are the same as にア, ノグリコシド, ノグリコシド, which are antibacterial drugs, <s:1>, する, <s:1>, う, 検, 検, である. 3. CadB (リ ジ ン / カ ダ ベ リ ン ア ン チ ポ ー タ ー) と CadA (リ ジ ン decarburization acid enzyme) を コ ー ド す る cadBA オ ペ ロ ン の 発 の bacteria の fertility に が acid conditions now important で あ る こ と を Ming ら か に し た. こ の struck protein の 発 now に よ り, coliform の lateral の environment を neutralization し, か つ プ ロ ト ン 駆 power を as る こ と が Ming ら か と な っ た. The VNC stage state of pathogenic escherichia coli under が acidic conditions で survival するために, cadBA ペロ ペロ occurrence が important と study えられた.

项目成果

Sakata, K.et al.: "Acrolein produced from polyyamines as one of the uremic toxins"Biochem.Soc.trans.. 31. 371-374 (2003)

Sakata，K.等人：“作为尿毒症毒素之一从聚胺产生的丙烯醛”Biochem.Soc.trans.. 31. 371-374 (2003)

Low, C.-H.et al.: "Molecular determinants of proton-sensitive N-methyl-D-aspartate receptor gating"Mol.Pharmacol.. 63. 1212-1222 (2003)

Low, C.-H.等人：“质子敏感性 N-甲基-D-天冬氨酸受体门控的分子决定因素”Mol.Pharmacol.. 63. 1212-1222 (2003)

Soksawatmaekhin, W.et al.: "Excretion and uptake of cadaverine by CadB and its physiological functions in Escherichia coli"Mol.Microbiol.. 51. 1401-1412 (2004)

Soksawatmaekhin，W.等人：“CadB 对尸胺的排泄和摄取及其在大肠杆菌中的生理功能”Mol.Microbiol.. 51. 1401-1412 (2004)

Williams, K.et al.: "Pharmacology of δ2 glutamate receptors : Effect of pentamidine and protons"J.Pharmacol.Exp.Ther.. 305. 740-748 (2003)

Williams，K.等人：“δ2 谷氨酸受体的药理学：喷他脒和质子的作用”J.Pharmacol.Exp.Ther.. 305. 740-748 (2003)

Masuko, T. et al.: "Polyamine transport, accumulation, and release in brain"J.Neurochem.. 84. 610-617 (2003)

Masuko, T. 等人：“大脑中的多胺转运、积累和释放”J.Neurochem.. 84. 610-617 (2003)