HIV感染細胞を制御する細胞性免疫の解明とその賦活法の開発

阐明控制 HIV 感染细胞的细胞免疫并开发其激活方法

• 批准号: 15019104
• 负责人: 高橋 秀実
• 金额: $ 2.3万
• 依托单位: Nippon Medical School
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
• 财政年份: 2003
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2003 至 无数据
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15019104/
• 关键词: HIV; CTL; Apoptosis; Tetramer; Toll-like receptor; 樹状細胞; Crosspresentation; Poly(I:C)

1.活性化CTLのHIVペプチドによるアポトーシス誘導HIV-1-V3(P18)特異的なCTLが、ウイルスの再刺激などにより増殖過程に入った状況下において、再びウイルス由来の抗原ペプチドの刺激を受けるとアポトーシスに陥ることを見いだした。そしてこのアポトーシスはtetramer H-2^d/P18によって誘発されることから、クラスI MHC分子に結合したペプチドがCTL上のT細胞レセプター(TCR)を介して入ったシグナルによって誘発されることが判明した。また、このCTLアポトーシスは、Cyclosporin Aによってブロックされることより、こうした薬剤群によるCTL破壊の回避の可能性を示した。2.Poly(I:C)を介した樹状細胞活性化によるCTL誘導法の開発CTL誘導の鍵を握ると想定される貪食能の強い未熟樹状細胞(iDc)にHIV-gp120を捕捉させた後、そのiDCをPoly(I:C)を用いToll-like receptor(TLR)3からの刺激を用いて成熟させマウスに接種したところ、gp120内のimmunodominant epitopeであるV3(P18)特異的なCTLが誘導されることを見いだした。この際、TLR4からのsignalをgp120捕捉iDCに加えても、全くCTLによる樹状細胞の傷害は認められなかった。また、gp120とpoly(I:C)を用いて免疫したCTL誘発マウスの血清中にはV3特異的なIgG2a抗体が、gp120とLPSで免疫したマウスからは全くCTLは認められず、V3特異的なIgG1抗体が検出された。さらにinfluenzaウイルスのHA蛋白とPoly(I:C)を用いてマウスを免疫した場合にも、HA-epitope特異的なCTLが誘発されることを確認した。以上より、Poly(I:C)によりTLR3からのsignalが入ったiDCは、局所のCTLの誘導・活性化を惹起する可能性があることを見いだした。

1. HIV-1-V3(P18)-specific CTL is induced by activated CTL and its restimulation during the process of proliferation. The TCR on CTL was identified by the tetramer H-2^d/P18 as a candidate for TCR. The possibility of CTL failure avoidance is shown in the following table. 2. Poly (I:C) mediated dendritic cell activation, CTL induction, and CTL induction. After capture of HIV-gp120 by gluttonous immature dendritic cells (iDCs), Poly(I:C) induced CTL induction specifically by Toll-like receptor(TLR)3. At this time, TLR4 signal gp120 captures iDC, CTL and tree cells. V3-specific IgG2a antibody, gp120 and LPS antibody were detected in the serum of CTL induction mice immunized with gp120 and poly(I:C). The HA protein and Poly(I:C) were used in immune situations and HA-epitope specific CTL induction was confirmed. The above, Poly(I:C), TLR3, and signal are both induced and activated by CTLs.

项目成果

Sakaue, G., Hiroi, T., Nakagawa, Y., Someya, K., Iwatani, K., Sawa, Y., Takahashi, H., et al.: "HIV Mucosal Vaccine : Nasal Immunization with gp160-Encapsulated Hemagglutinating Virus of Japan-Liposome Induces Antigen-Specific CTLs and Neutralizing Antibo

Sakaue, G.、Hiroi, T.、Nakakawa, Y.、Someya, K.、Iwatani, K.、Sawa, Y.、Takahashi, H.等人：“HIV 粘膜疫苗：gp160 封装的鼻免疫

Fujimoto, C., Nakagawa, Y., Ohara, K., Takahashi, H.: "Polyriboinosinic polyribocytidylic acid (Poly(I:C))/TLR3 signaling allows class processing of exogenous protein and induction of HIV-specific CD8^+ CTLs."Int.Immunol.. 16. 55-63 (2004)

Fujimoto, C.、Nakakawa, Y.、Ohara, K.、Takahashi, H.：“聚核糖肌苷多核糖胞苷酸 (Poly(I:C))/TLR3 信号传导允许外源蛋白的类处理和 HIV 特异性 CD8^ CTL 的诱导

Kim.Y., Nakagawa, Y., Sugiyama, H., Shimizu, M., Takeshita, T., Araki, T., Takahashi, H.: "Induction of CD4+ murine natural killer T-like cells by immunization with syngeneic thymoma expressing embryonic α-fetoprotein."Cell.Immunol.. 226. 1-10 (2003)

Kim.Y.、Nakakawa, Y.、Sugiyama, H.、Shimizu, M.、Takeshita, T.、Araki, T.、Takahashi, H.：“通过同基因免疫诱导 CD4+ 鼠自然杀伤 T 样细胞表达胚胎甲胎蛋白的胸腺瘤。”Cell.Immunol.. 226. 1-10 (2003)

高橋秀実(監修): "ブラック微生物学"丸善出版. 866 (2003)

高桥英美（导师）：《黑色微生物学》丸善出版社866（2003）。

Yanagihara, T., Kumagai, Y., Norose, Y., Moro, I., Nanno, N., Murakami, M., Takahashi, H.: "Age dependent decrease of polymeric Ig receptor expression and IgA elevation in ddY mice : a possible cause of IgA nephropathy."Lab.Invest.. 84. 63-70 (2004)

Yanagihara, T.、Kumagai, Y.、Norose, Y.、Moro, I.、Nanno, N.、Murakami, M.、Takahashi, H.：“ddY 小鼠中聚合 Ig 受体表达的年龄依赖性下降和 IgA 升高