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活性化変異c-Kit,Flt3の異常シグナル伝達を標的とした治療法の開発

针对激活突变 c-Kit 和 Flt3 的异常信号传导的治疗方法的开发

基本信息

批准号：
15025241
负责人：
水木満佐央
金额：
$ 1.73万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至无数据
项目状态：
已结题

项目摘要

チロシンキナーゼのキナーゼ領域内にあるactivation loopの変異によりチロシンキナーゼ阻害剤抵抗性が誘導されることが知られており、これらの変異型チロシンキナーゼの新たな阻害療法の開発が必要とされている。c-Kit、Flt3のactivation loop変異型(c-Kit^<Asp814Val>、Flt3^<Asp838Val>)においてその活性化、シグナル伝達に必須のチロシン残基について検討を行った。c-Kit^<Asp814Val>ではTyr719のPhe置換によってPI3-kinaseのp85subunitの結合が完全に消失し、PI3-kinaseの活性化が失われるだけでなく、キナーゼの活性化自身も著明に抑制され増殖阻害が生じた。またTyr546,Tyr567,Tyr577,Tyr821のPhe置換はc-Kit^<Asp814Val>の増殖抑制を示し、C末端の欠失はc-Kit^<Asp814Val>のキナーゼ活性、増殖ともに抑制した。一方Flt3<Asp838Val>においてはTyr845,Tyr892,Tyr922をPheに変換することでキナーゼ活性の抑制、MAP kinase・STAT3/5シグナルの抑制、増殖・生存の抑制が認められた。Flt3のTyr845とc-KitのTyr821はactivation loop内の保存されたチロシン残基であり、両者が共通してactivation loop領域変異型の活性化およびシグナル伝達に関与していることが明らかとなったが、その他のシグナルに関与するチロシン残基は両変異体で異なっており、C-Kit、Flt3のactivation loop領域変異は、それぞれ特異的活性化機構を有することが明らかとなった。またそれぞれの変異型の活性化に必須のチロシン残基を標的としたチロシンキナーゼ阻害療法の可能性が示された。

The activation loop of the gene is different in the field of gene therapy, and the resistance of the gene therapy is different in the field of gene therapy. c-Kit, Flt3 activation loop variants (c-Kit^<Asp814Val>, Flt3^<Asp838Val>) are required for the activation and detection of the required residues. The <Asp814Val>p85subunit binding to the PI3-kinase was completely eliminated, and the activation of PI3-kinase was inactivated. Tyr546,Tyr567,Tyr577,Tyr821 Phe substitution c-Kit <Asp814Val>^growth inhibition, C-terminal loss c-Kit^<Asp814Val>growth inhibition One side of Flt3 <Asp838Val>contains Tyr845,Tyr892,Tyr922, and the other side of Flt 3 contains Tyr 845, Tyr 892, Tyr 922. Tyr845 and Tyr821 of Flt3 are conserved in the activation loop, and the residues in the activation loop are conserved in the activation loop domain. The activation mechanism is unique. The possibility of resistance therapy is demonstrated by the presence of residues required for the activation of various types of proteins.