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脆弱X遺伝子FMR1と小分子RNAが携わる翻訳制御

涉及脆弱 X 基因 FMR1 和小 RNA 的翻译控制

基本信息

批准号：
15029245
负责人：
塩見美喜子
金额：
$ 4.22万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research on Priority Areas
财政年份：
2003
资助国家：
日本
起止时间：
2003 至 2004
项目状态：
已结题

项目摘要

脆弱X症候群は最も高頻度に精神遅滞を伴うヒト遺伝病であり、その発症率は新生児の約四千人に一人である。精神遅滞以外には、自閉症的症状や睡眠障害、その他特異な身体的特徴を示す。病理学的には、神経シナプス形成の場であり、脳高次機能に直接関わることが確実視されている樹状突起状スパインの形態異常を示す。1991年、脆弱X症候群の原因遺伝子FMR1が同定された。FMR1の5'非翻訳部位に位置するCGGリピートの異常伸長と過剰なDNAメチル化によるFMR1遺伝子の転写阻害が発症原因であることがわかっている。私は、FMR1というたった一つの遺伝子の発現(機能)欠失が精神遅滞発症へと至る分子機序に興味を持っている。現在は、FMR1側系遺伝子をもたないショウジョウバエをモデル生物として選択し、ショウジョウバエFMR1(dFMR1)の機能解析をすすめている。主に生化学的手法を駆使することによって、交尾制御因子lingererがdFMR1と特異的に結合する事を突き止めた。lingerer欠損変異体ショウジョウバエ交接器には形態変化が観察されないため、神経筋系の異常が交尾接合異常の原因であると考えられる。dFMR1欠損変異体では神経筋結合のシナプス末端に異常が観察される事をふまえ、これら2つの遺伝子の相互関係を遺伝学、生化学両面から解析しつつある。lingererはUBAドメインを有することから、ユビキチン経路において何らか役割を担う因子であると推測された。最近、lingererはRNA結合性タンパク質であり、dFMR1/lingerer複合体はsmall RNA分子を含む事を見出した。現在、このRNA分子の配列決定を進めている。ヒトlingerer相同体もFMR1と結合する事を見出した。今後、ショウジョウバエに限らず、哺乳細胞も扱うことによって、FMR1とlingererの相互関係を解析する。

Fragile X syndrome has the highest incidence of mental retardation, with a prevalence of approximately 4,000 newborns. Mental retardation, symptoms of autism, sleep disorders, and other specific physical characteristics are indicated. Pathological changes in the field of neurogenesis are directly related to higher functions, such as dendritic processes and morphological abnormalities. In 1991, the cause of Fragile X syndrome FMR1 was identified. The abnormal elongation and DNA transformation of FMR1 gene at the 5'non-inverted position of FMR1 gene are the causes of the disease. FMR1 is a molecular mechanism for the development of mental retardation. Now, the functional analysis of FMR1 (dFMR1) is presented. The main biochemical method is to control the interaction between dFMR1 and dFMR1. Lingerer's failure to change the shape of the connector, the abnormality of the nervous system, the abnormality of the mating joint, and the cause of the abnormality are examined. dFMR1 is deficient in heterogeneities and abnormal in the end of the nervous system. It is observed that the relationship between the two genes is analyzed by genetic and biochemical methods. The lingerer has a number of factors to predict. Recently, lingerer-RNA binding properties have been revealed, as have dFMR1/lingerer-RNA complexes. Now, the RNA molecule alignment decision is in progress. The same thing happened with the lingerer. In the future, the relationship between FMR1 and Lingeer will be analyzed.