HIV-1 Vif の自然及び獲得免疫による多面的圧力からの逃避機序の解明

先天免疫和后天免疫带来的多方面压力阐明HIV-1 Vif的逃逸机制

• 批准号: 15K21200
• 负责人: 泉 泰輔
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-01 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-15K21200/
• 关键词: HIV-1; HLA-B35; Vif; 細胞障害性T細胞; CTL

ヒトAPOBEC3Fは抗HIV活性を有することが示唆されている。HIV-1のアクセサリータンパク質のひとつであるVifはAPOBEC3Fと結合し、ユビキチン依存的に分解することでAPOBEC3タンパク質の抗ウイルス活性から逃避している。近年、VifがHIV-1特異的細胞障害性T細胞（CTL)を強力に誘導するエピトープになりうる事が示唆された。HLA-B35拘束性CTLはVifのAPOBEC3F結合部位をエピトープとして認識することから、HLA-B35保有HIV-1感染者中でVifはCTLの免疫圧及びAPOBEC3Fの抑制といった相異なるプレッシャーを受けていることが伺える。そこで、HLA-B35感染患者のVifの配列を調べたところAPOBEC3F結合領域に存在するグルタミン酸がリシンに変異していることが見出された。このグルタミン酸をアラニン及びリシンに変異させた変異体を作成し、APOBEC3Fとの結合能、分解能を in vitro にて調べた所、APOBEC3F結合能が減弱し分解出来ないことがわかった。本Vif変異株をヒト化マウスに感染させた所、野生株に比べその増殖能は劣っていたが完全に消失はしていなかった。HLA-B35保有HIV-1感染患者は病態進行が早い事が知られている。これまでの我々の研究成果から、APOBEC3FのHIV-1ゲノムへの変異はウイルスの不活性化だけでなくウイルスの適応進化に寄与していることが伺え、HLA-B35保有HIV-1感染患者中ではVif拘束性CTLから逃避する逃避変異をエピトープ中に挿入することでAPOBEC3Fへの結合能が減弱し、結果ウイルスの適応進化が加速されAIDS発症が進行している可能性が示唆された。

APOBEC3F has anti-HIV activity and is therefore highly active. HIV-1 is an anti-HIV-1 virus that can escape from APOBEC3F binding and anti-HIV-1 activity. In recent years, HIV-1-specific cytotoxic T cells (CTLs) have been strongly induced. HLA-B35 binding CTL Vif APOBEC3F binding site is recognized, HLA-B35 remains HIV-1 infected, Vif CTL immune pressure and APOBEC3F inhibition is different, and Vif CTL binding site is recognized. In addition, HLA-B35-infected patients have different Vif profiles. APOBEC3F binding energy and decomposition energy are modulated in vitro. APOBEC3F binding energy is weakened and decomposed. This plant is infected, and the wild plant is completely destroyed. Patients with HLA-B35-positive HIV-1 infection progress pathologically early in life. These results indicate that APOBEC3F binding to HIV-1 is reduced in HLA-B35-positive HIV-1 infected patients by Vif-binding CTL and evades HIV-1 infection. As a result, the evolution of HIV/AIDS has been accelerated and the possibility of AIDS development has been demonstrated.

项目成果

Species-specific differences in the ability of feline lentiviral Vif to degrade feline APOBEC3 proteins.

• DOI: 10.1111/1348-0421.12371
• 发表时间: 2016-04
• 期刊: Microbiology and immunology
• 影响因子: 2.6
• 作者: Yoshikawa R;Nakano Y;Yamada E;Izumi T;Misawa N;Koyanagi Y;Sato K
• 通讯作者: Sato K

APOBEC3 proteins can copackage and comutate HIV-1 genomes.

• DOI: 10.1093/nar/gkw653
• 发表时间: 2016-09-19
• 期刊: Nucleic acids research
• 影响因子: 14.9
• 作者: Desimmie BA;Burdick RC;Izumi T;Doi H;Shao W;Alvord WG;Sato K;Koyanagi Y;Jones S;Wilson E;Hill S;Maldarelli F;Hu WS;Pathak VK
• 通讯作者: Pathak VK

A naturally occurring bovine APOBEC3 confers resistance to bovine lentiviruses: implication for the co-evolution of bovids and their lentiviruses.

• DOI: 10.1038/srep33988
• 发表时间: 2016-09-26
• 期刊: Scientific reports
• 影响因子: 4.6
• 作者: Yamada E;Yoshikawa R;Nakano Y;Misawa N;Kobayashi T;Ren F;Izumi T;Miyazawa T;Koyanagi Y;Sato K
• 通讯作者: Sato K