立体構造と生物活性発現の関連性の解明を目指したレパジン類の網羅的な短段階合成

点击翻译按钮获取中文摘要

平成28年度はレパジンBの全合成経路確立を目指し検討を行った。先ず鍵となるハロアミノ化反応前駆体として、ジエンを含む側鎖ユニットを有する基質の合成を行った。その結果、出発物質から8工程にてハロアミノ化反応前駆体を合成した。続いて鍵となるハロアミノ化反応を行った。モデル基質での予備検討で見出した最適条件を適用したところ、低収率に留まるものの立体選択的に環化体を得ることに成功した。得られたオクタヒドロインドールの塩基性条件下のヒドロキシ基の導入を伴う環拡大反応は反応の位置選択性に問題を残すものの、位置異性体混合物として目的物を得ることに成功した。最後にアミノ基のパラメトキシベンジル基の除去を試みた。定法に従い酸化的な除去、および酸性条件下の除去を試みたがいずれの場合も基質の損壊を招くのみでレパジンBを得るには至らなかった。パラメトキシベンジル基よりも容易に除去可能なベンジル系保護基を用いて検討したが、脱保護は困難であった。以上の結果を受け、2級アミンに対する求電子的ハロアミノ化反応を適用した合成経路は断念せざるを得なかった。しかし、レパジンB保護体の合成を10段階で行うことができたので、不活性化基をアミンに対して導入せずにアミノ基の反応性を生かして複雑なアルカロイドを短段階合成する、というコンセプトを提示することはできたものと考えている。また、本研究で得た知見を生かした新たな合成戦略に従ってレパジンBの形式全合成を達成した。すなわち環化反応で確認した課題点を解決すべく、銅触媒を用いた分子内環化反応を適用した。その結果、市販品から10工程にてAmatらが報告しているレパジンB合成中間体(Chem. Eur. J., 2015, 21, 12804)を得ることに成功した。