iPS細胞を用いた悪性グリオーマに対する遺伝子細胞治療の基礎的研究

利用iPS细胞进行恶性胶质瘤基因细胞治疗的基础研究

基本信息

批准号：
16K20026
负责人：
田村亮太
金额：
$ 2.41万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
财政年份：
2016
资助国家：
日本
起止时间：
2016-04-01 至 2017-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

悪性神経膠腫は最も難治性の悪性腫瘍であり、現在の標準治療である脱落症状を呈さない範囲での最大切除、temozolomideによる化学療法、放射線治療による集学的治療では不十分で予後は未だ約15ヶ月に過ぎない。周辺脳への強い浸潤性があり、抗癌剤・放射線治療にも抵抗性示す。根治の為には腫瘍辺縁脳に浸潤する腫瘍細胞の根絶が重要であり、効果的な新規治療法の開発は急務である。我々はinduced pluripotent stem cell(iPS細胞)から分化誘導したNeural stem cell (NSC)と自殺遺伝子治療（herpes simplex virus thymidine kinase(HSVtk) / Ganciclovir (GCV)）を組み合わせた悪性神経膠腫に対する遺伝子細胞療法の開発をした。NSCは腫瘍細胞に高い遊走能を持つことが知られており、浸潤性の強い悪性神経膠腫に対して、魅力的な治療用細胞と言える。ヒトiPS細胞由来のNSCにLentivirusを用いてHSVtkを導入し、ヒト脳腫瘍モデルマウスに移植すると、GCV投与により明瞭な殺腫瘍効果(bystander effect)を認め、著名に生存期間を延長させることに成功した。また、遺伝子細胞療法を行うにあたり、移植したNSCの生体内での生存の有無を検証する必要があり、治療終了後の脳組織内で、移植したNSCの残存がないことも確認し、本治療法の安全性も示した。我々が考案した遺伝子細胞療法は、移植したiPS由来NSCも死滅するため、安全性が高い治療法であり、幹細胞を用いた再生医療に直接応用でき汎用性・将来性が高く将来iPS細胞を用いた遺伝子治療のプラットフォームになりうる研究である。

恶性神经胶质瘤是最难治性的恶性肿瘤，并且在不出现缺乏症的范围内，替莫唑胺的化学疗法以及放射疗法的多学科治疗的当前标准治疗方法不足，预后不足，并且仅剩下约15个月。它具有强大的侵入性特性，可抵抗抗癌药物和放射治疗。为了治愈，消除浸润边缘肿瘤大脑的肿瘤细胞很重要，并且有效的新型治疗的发展是紧急的。我们开发了一种针对恶性神经胶质瘤的基因细胞疗法，该疗法结合了神经干细胞（NSC），该神经干细胞（NSC）与诱导的多能干细胞（IPS细胞）与单纯疱疹胸腺胸苷激酶（HSVTK）/ganciclovir（GCV）分化。已知NSC具有较高的肿瘤细胞迁移能力，并且是高度侵入性恶性神经胶质瘤的吸引人的治疗细胞。当使用慢病毒将HSVTK引入人IPS细胞衍生的NSC并植入人脑肿瘤模型小鼠时，GCV给药显示出明显的检查肿瘤检查效果（旁观者效应），并且生存期显着延长。此外，在进行基因细胞疗法时，有必要验证移植的NSC是否在体内还活着，并且可以证实完成治疗后脑组织中没有残留的NSC，表明该治疗的安全性。我们设计的基因细胞疗法是一种高度安全的治疗，因为它还杀死了移植的IPS衍生的NSC，并且是一项可以使用干细胞直接应用于再生医学的研究，并且是通用性的，并且可能是将来使用IPS细胞的基因治疗平台。