Mechanisms of action and resistance, and biomarkers of response for malignant glioma

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抗Vascular endothelial growth factor (VEGF-A)モノクローナル抗体Bevacizumab (BEV)の抗腫瘍及び耐性メカニズムを明らかにする上で、ヒト標本におけるin situ observationは不可欠である。我々は、BEV奏功下切除標本で、血管構造の正常化や腫瘍酸素化の改善をヒト悪性神経膠腫において確認した。一方で、BEV治療により膠芽腫幹細胞のhypoxic nicheは枯渇されるが、vascular nicheは正常化された血管周囲に維持されることも示唆された。また、BEV効果奏功時の切除標本と、BEV投与後再発時を比較した結果、BEV再発時は強い低酸素環境にも関わらず血管密度は比較的低く維持されており、腫瘍血管新生がBEV耐性のメカニズムの初期段階ではないことが示唆された。BEVには抗腫瘍免疫の賦活化も期待できる。まず、BEV奏功下標本では、BEV非投与手術標本と比較してPD-1及びPD-L1の発現は有意に低下していた。制御性T細胞及び腫瘍関連マクロファージの細胞密度はBEV奏功下で有意に低下していた。一方で腫瘍内の細胞傷害性T細胞の密度はBEV奏功下で増加する傾向にあった。興味深いことに、Bevの長期投与後再発標本においても、これらの微小環境は比較的維持されていた。これらの作用はtemozolomideでは認めなかったことから、BEV特有の作用であると言える。一方で、その他の免疫抑制性細胞である骨髄由来抑制細胞等にBEV投与後増減の一定の傾向は認めなかった。以上を踏まえると、まずBEVの耐性機序の初期から低酸素環境の関与が疑われ、初期に増加する腫瘍細胞は、BEV奏功時に残存した血管周囲に集簇した腫瘍細胞が起源である可能性がある。低酸素イメージング製剤であるF-18 fluoromisonidazoleを用いたPET等の画像モダリティは、BEV抵抗性を早期から見定めるバイオマーカーとして期待できる。