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Mechanisms of action and resistance, and biomarkers of response for malignant glioma

恶性胶质瘤的作用和抵抗机制以及反应生物标志物

基本信息

批准号：
18J21382
负责人：
田村亮太
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

抗Vascular endothelial growth factor (VEGF-A)モノクローナル抗体Bevacizumab (BEV)の抗腫瘍及び耐性メカニズムを明らかにする上で、ヒト標本におけるin situ observationは不可欠である。我々は、BEV奏功下切除標本で、血管構造の正常化や腫瘍酸素化の改善をヒト悪性神経膠腫において確認した。一方で、BEV治療により膠芽腫幹細胞のhypoxic nicheは枯渇されるが、vascular nicheは正常化された血管周囲に維持されることも示唆された。また、BEV効果奏功時の切除標本と、BEV投与後再発時を比較した結果、BEV再発時は強い低酸素環境にも関わらず血管密度は比較的低く維持されており、腫瘍血管新生がBEV耐性のメカニズムの初期段階ではないことが示唆された。BEVには抗腫瘍免疫の賦活化も期待できる。まず、BEV奏功下標本では、BEV非投与手術標本と比較してPD-1及びPD-L1の発現は有意に低下していた。制御性T細胞及び腫瘍関連マクロファージの細胞密度はBEV奏功下で有意に低下していた。一方で腫瘍内の細胞傷害性T細胞の密度はBEV奏功下で増加する傾向にあった。興味深いことに、Bevの長期投与後再発標本においても、これらの微小環境は比較的維持されていた。これらの作用はtemozolomideでは認めなかったことから、BEV特有の作用であると言える。一方で、その他の免疫抑制性細胞である骨髄由来抑制細胞等にBEV投与後増減の一定の傾向は認めなかった。以上を踏まえると、まずBEVの耐性機序の初期から低酸素環境の関与が疑われ、初期に増加する腫瘍細胞は、BEV奏功時に残存した血管周囲に集簇した腫瘍細胞が起源である可能性がある。低酸素イメージング製剤であるF-18 fluoromisonidazoleを用いたPET等の画像モダリティは、BEV抵抗性を早期から見定めるバイオマーカーとして期待できる。

Anti-Vascular endothelial growth factor (VEGF-A) antibodies Bevacizumab (BEV) antigens and endurance antibodies tell you that you can't owe your money to in situ observation. We performed BEV to remove the label, normalize the blood vessel, improve the acidification, improve the sexual deity, and confirm the blood vessel. On the one hand, the treatment of BEV was effective. The cells were treated with hypoxic niche, and the blood vessels were normalized by vascular niche. The blood vessels were maintained and the blood vessels were maintained. The results showed that the target was cut off during the performance of BEV and BEV, the results of BEV were compared with the results of later comparison, the results of BEV were significantly increased in the environment of low acid concentration, and the early stage of BEV tolerance test was significantly affected by angiogenesis. BEV, anti-immune, anti-immune, activation, expectant. The performance of BEV, BEV, non-investment and technical standards shows that there is an intention to lower the level of PD-1 and PD-L1. Restrained T cell and cell density BEV play intentionally to lower the cell density. On the one hand, the internal cell is harmful, the density of the cell, the density of the cell. After a long period of time, you will have a long-term impact on the maintenance of micro-environmental pollution in the future. The role of temozolomide is different from that of BEV, which is specific to the role of the doctor. The immunosuppressive drugs of one side and the other are immunosuppressive, and the reason is to inhibit the BEV of the cells and other cells. The above-mentioned BEV tolerance mechanisms are sensitive to low-acid environmental conditions and suspicious conditions in the early stage, to increase the number of cells in the initial stage, and to determine the possibility of cell origin when BEV plays its role. Low acidity, low acid, low