Mechanisms of action and resistance, and biomarkers of response for malignant glioma

恶性胶质瘤的作用和抵抗机制以及反应生物标志物

基本信息

批准号：
18J21382
负责人：
田村亮太
金额：
$ 1.41万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2018
资助国家：
日本
起止时间：
2018-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

抗Vascular endothelial growth factor (VEGF-A)モノクローナル抗体Bevacizumab (BEV)の抗腫瘍及び耐性メカニズムを明らかにする上で、ヒト標本におけるin situ observationは不可欠である。我々は、BEV奏功下切除標本で、血管構造の正常化や腫瘍酸素化の改善をヒト悪性神経膠腫において確認した。一方で、BEV治療により膠芽腫幹細胞のhypoxic nicheは枯渇されるが、vascular nicheは正常化された血管周囲に維持されることも示唆された。また、BEV効果奏功時の切除標本と、BEV投与後再発時を比較した結果、BEV再発時は強い低酸素環境にも関わらず血管密度は比較的低く維持されており、腫瘍血管新生がBEV耐性のメカニズムの初期段階ではないことが示唆された。BEVには抗腫瘍免疫の賦活化も期待できる。まず、BEV奏功下標本では、BEV非投与手術標本と比較してPD-1及びPD-L1の発現は有意に低下していた。制御性T細胞及び腫瘍関連マクロファージの細胞密度はBEV奏功下で有意に低下していた。一方で腫瘍内の細胞傷害性T細胞の密度はBEV奏功下で増加する傾向にあった。興味深いことに、Bevの長期投与後再発標本においても、これらの微小環境は比較的維持されていた。これらの作用はtemozolomideでは認めなかったことから、BEV特有の作用であると言える。一方で、その他の免疫抑制性細胞である骨髄由来抑制細胞等にBEV投与後増減の一定の傾向は認めなかった。以上を踏まえると、まずBEVの耐性機序の初期から低酸素環境の関与が疑われ、初期に増加する腫瘍細胞は、BEV奏功時に残存した血管周囲に集簇した腫瘍細胞が起源である可能性がある。低酸素イメージング製剤であるF-18 fluoromisonidazoleを用いたPET等の画像モダリティは、BEV抵抗性を早期から見定めるバイオマーカーとして期待できる。

人类标本中的原位观察对于阐明抗血管内皮生长因子（VEGF-A）单克隆抗体bevacizumab（BEV）的抗肿瘤和耐药机制至关重要。我们证实了BEV反应切除样品中人类恶性神经胶质瘤中血管结构的归一化和肿瘤氧合的改善。另一方面，还建议BEV治疗耗尽了胶质母细胞瘤干细胞的低氧壁ne，但该血管生态裂是在归一化的血管周围保持的。此外，当比较BEV响应时与BEV给药后复发时的切除标本进行比较时，提出，尽管有强烈的缺氧环境，但肿瘤血管生成并不处于BEV抗性机制的早期阶段。 BEV也可以预期刺激抗肿瘤免疫。首先，与无BEV的手术标本相比，BEV响应标本中PD-1和PD-L1的表达显着降低。在BEV反应下，调节性T细胞和肿瘤相关的巨噬细胞的细胞密度显着降低。另一方面，在BEV反应下，肿瘤内细胞毒性T细胞的密度往往会增加。有趣的是，这些微环境在长期施用BEV后相对维持在复发标本中。这些作用在替莫唑胺中未观察到，因此可以说它们是BEV独有的。另一方面，在给药BEV后，在源自骨髓的其他免疫抑制细胞中未观察到一定的趋势。基于上述情况，怀疑低氧环境可能参与BEV耐药机制的早期阶段，并且在早期阶段早期增加的肿瘤细胞可能起源于在BEV反应过程中剩下的血管周围收集的肿瘤细胞。使用低氧成像配方F-18的图像模式，例如PET，可以预期将荧光症氟甲替代唑作为确定早期BEV耐药性的生物标志物。