心房性ナトリウム利尿ペプチドによる内皮依存性血管拡張効果の作用機序解明

心房钠尿肽内皮依赖性血管舒张作用机制的阐明

• 批准号: 17K15587
• 负责人: 西村 博仁
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: National Cardiovascular Center Research Institute
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-01 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17K15587/
• 关键词: ナトリウム利尿ペプチド; 内皮依存性血管拡張; 生理活性物質

心房性ナトリウム利尿ペプチド/Guanylyl Cyclase-A（ANP/GC-A）系による血圧低下作用は血管平滑筋の受容体を介するものと報告されているが、意外にも、その分子メカニズムについては不明な点が多い。そのため、循環器臨床において、この分子メカニズムの解明はANPをより効果的に使用する上で重要な示唆を与え、その意義は大きい。そこで本研究では、ANPの急性的な血圧低下作用の分子メカニズムについて生理学的手法および細胞生物学的手法を用いて解析を行った。血管内皮または血管平滑筋特異的GC-A欠損（EC GC-A-KO またはSMC GC-A-KO）マウスをそれぞれ作製し、ANPを持続投与して血圧を連続測定した。その結果、SMC GC-A-KOマウスでは対照マウスと同等の血圧低下が認められたのに対し、EC GC-A-KOマウスでは対照マウスに比べて血圧低下は有意に小さかった。また、血管内皮のGC-AのみANP刺激が可能な実験系を開発した。そして、この実験系を用いて、野生型マウスにANPを持続投与して血圧を連続測定したところ、ビークル投与郡に比べて優位な血圧低下が認められた。そこで、ANP急性投与による血圧低下作用の分子メカニズムを調べるため培養血管内皮細胞を用いて解析を行った。その結果、ANP刺激によって細胞膜の過分極が観察され、さらに、この過分極には、cyclic GMP-PKGシグナル伝達経路を介したカリウムチャネルの活性化が関与していることがわかった。以上の結果より、血管内皮ANP/GC-A系による急性的な血圧低下作用には、内皮細胞依存性過分極が重要な役割を果たしていることが示唆された。

Atrial diuretic/guanyl cyclase-A (ANP/GC-A) is involved in the role of hypotension in vascular smooth muscle receptors. The molecular structure of ANP is important for its clinical application. In this study, we analyzed the molecular mechanism of ANP's acute hypobaric effects by physiological and cytobiological methods. Endothelium-specific GC-A deficiency (EC GC-A-KO) was determined by continuous injection and blood pressure measurement. As a result, SMC GC-A-KO is responding to the same blood pressure drop. EC GC-A-KO is responding to the same blood pressure drop. GC-A and ANP stimulation of vascular endothelium may be the first step in the development of vascular endothelial system. However, when this practical system was used to continuously measure blood pressure using wild-type Mars and ANP, it was recognized that blood pressure was lower than that in the county. ANP acute injection and the role of blood pressure lowering in the molecular analysis of vascular endothelial cells As a result of ANP stimulation, cell membrane polarization was observed, and cyclic GMP-PKG pathway was activated. The above results indicate that ANP/GC-A system plays an important role in acute hypotension and endothelial cell dependence.