UTXコンディショナルノックアウトマウスを用いた膀胱癌発症機構の解明

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近年、様々なヒト癌において、DNAメチル化酵素やヒストン修飾酵素など、いわゆるエピジェネティック因子の変異が報告されている。特に、膀胱癌や前立腺癌などの泌尿器科腫瘍は、ヒストンメチル化・脱メチル化酵素の変異が多いことが知られている。UTX (ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeatprotein X-linked)はヒストンH3K27に対する脱メチル化酵素であり、膀胱癌において約20-40%と高頻度の変異を認める。そこで我々は、膀胱癌発症におけるUTX変異の関与を個体レベルで解析する目的で、Utxコンディショナルノックアウトマウスに膀胱特異的Creを発現させるマウスを掛け合わせ、膀胱特異的Utx欠失マウス（UtxΔ/Δ）を作製した。膀胱上皮を用いたウエスタンブロットでUtxの欠失が確認されたが、長期間の観察で膀胱に腫瘍発症は認めず、Utxの単独欠損は膀胱癌発症には十分ではないと考えられた。そこで、膀胱癌においてUtx変異と最も高頻度に合併する変異遺伝子であるp53のヘテロマウスと交配し、UtxΔ/Δ, p53+/－マウスを作製した。興味あることに、UtxΔ/Δ, p53+/－マウスは上皮内癌を発症し、Utx欠失はp53変異と協調して膀胱癌発症に関与していることが示された。我々のモデルは、膀胱癌に対する新たな多段階発癌モデルと考えられる。