UTXコンディショナルノックアウトマウスを用いた膀胱癌発症機構の解明

使用 UTX 条件敲除小鼠阐明膀胱癌发生的机制

• 批准号: 17K16795
• 负责人: 池田 健一郎
• 金额: $ 2.58万
• 依托单位: Hiroshima University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Young Scientists (B)
• 财政年份: 2017
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2017-04-01 至 2018-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-17K16795/
• 关键词: エピジェネティクス; UTX; ヒストン脱メチル化酵素; 多段階発癌; 癌

近年、様々なヒト癌において、DNAメチル化酵素やヒストン修飾酵素など、いわゆるエピジェネティック因子の変異が報告されている。特に、膀胱癌や前立腺癌などの泌尿器科腫瘍は、ヒストンメチル化・脱メチル化酵素の変異が多いことが知られている。UTX (ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeatprotein X-linked)はヒストンH3K27に対する脱メチル化酵素であり、膀胱癌において約20-40%と高頻度の変異を認める。そこで我々は、膀胱癌発症におけるUTX変異の関与を個体レベルで解析する目的で、Utxコンディショナルノックアウトマウスに膀胱特異的Creを発現させるマウスを掛け合わせ、膀胱特異的Utx欠失マウス（UtxΔ/Δ）を作製した。膀胱上皮を用いたウエスタンブロットでUtxの欠失が確認されたが、長期間の観察で膀胱に腫瘍発症は認めず、Utxの単独欠損は膀胱癌発症には十分ではないと考えられた。そこで、膀胱癌においてUtx変異と最も高頻度に合併する変異遺伝子であるp53のヘテロマウスと交配し、UtxΔ/Δ, p53+/－マウスを作製した。興味あることに、UtxΔ/Δ, p53+/－マウスは上皮内癌を発症し、Utx欠失はp53変異と協調して膀胱癌発症に関与していることが示された。我々のモデルは、膀胱癌に対する新たな多段階発癌モデルと考えられる。

In recent years, others 々 な ヒ ト carcinoma に お い て, DNA メ チ ル phenoloxidase や ヒ ス ト ン modification enzyme な ど, い わ ゆ る エ ピ ジ ェ ネ テ ィ ッ ク factor の - different が report さ れ て い る. に, adenocarcinoma of bladder cancer や front な ど の urinary organ swollen sores は, ヒ ス ト ン メ チ ル change, take off メ チ ル phenoloxidase の - more than different が い こ と が know ら れ て い る. UTX (ubiquitously transcribed tetratricopeptide repeatprotein X - linked) は ヒ ス ト ン H3K27 に す seaborne る メ off チ ル phenoloxidase で あ り, bladder に お い て と high frequency の about 20-40% - different を recognize め る. そ こ で I 々 は, bladder cancer 発 に お け る UTX - different の masato and individual を レ ベ ル で parsing す る purpose で, UTX コ ン デ ィ シ ョ ナ ル ノ ッ ク ア ウ ト マ ウ ス に bladder specific Cre を 発 now さ せ る マ ウ ス を hang け close わ せ, bladder specific UTX owe lost マ ウ ス (UTX Δ / Δ) を cropping し た. Bladder epithelium を with い た ウ エ ス タ ン ブ ロ ッ ト で Utx の owe lost が confirm さ れ た が, long-term の 観 examine で bladder に swollen sores 発 disease は recognize め ず, Utx の 単 owe loss は bladder cancer alone 発 disease に は very で は な い と exam え ら れ た. そ こ で, bladder に お い て Utx - different と も most high frequency に merger す る - different heritage 伝 son で あ る p53 の ヘ テ ロ マ ウ ス と し mating, Utx Δ / Δ, p53, + / - マ ウ ス を cropping し た. Fun あ る こ と に, Utx Δ / Δ, p53, + / - マ ウ ス は intraepithelial carcinoma を し 発 disease, loss of Utx owe は p53 - different と coordination し て bladder 発 disease に masato and し て い る こ と が shown さ れ た. I conducted a study on えられる against する new たな multi-stage cancer モデ と と.