Studies on mechanisms underlying genotoxic thresholds through genetic modification of DNA polymerase zeta

通过DNA聚合酶zeta基因修饰研究基因毒性阈值的机制

基本信息

批准号：
22241016
负责人：
NOHMI Takehiko
金额：
$ 29.95万
依托单位：
National Institute of Health Sciences
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2010
资助国家：
日本
起止时间：
2010-04-01 至 2014-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

In regulatory toxicology, it is an axiom that there is no threshold for the action of genotoxic chemicals. Thus, genotoxic agents are not allowed to be present in food additives and others even at very low concentrations. However, humans possess various self defense mechanisms, which may suppress genotoxicity of chemicals at low doses. It is expected that self-defense mechanisms may constitute practical threshold for genotoxicity. In this study, we examined the possibility whether DNA polymerase zeta involved in translesion DNA synthesis plays a role in the practical threshold. To this end, we engineered human cells that expressed genetically modified DNA polymerase zeta. The cells expressing a variant of DNA polymerase zeta with low activity exhibited much higher sensitivity to oxidative genotoxic agents than the wild-type cells. We concluded that DNA polymerase zeta is an important constituent of the practical threshold for genotoxicity.

在调节毒理学中，这是一个公理，即遗传毒性化学物质的作用没有阈值。因此，即使在非常低的浓度下，遗传毒性剂也不允许存在于食品添加剂中，而其他毒素也不允许存在。但是，人类具有各种自我防御机制，可以抑制低剂量的化学物质的遗传毒性。预计自卫机制可能构成遗传毒性的实用阈值。在这项研究中，我们检查了参与跨性别DNA合成的DNA聚合酶Zeta是否在实际阈值中起作用。为此，我们设计了表达基因修饰的DNA聚合酶Zeta的人类细胞。表达具有低活性的DNA聚合酶Zeta变体的细胞对氧化遗传毒性剂的敏感性比野生型细胞更高。我们得出的结论是，DNA聚合酶Zeta是遗传毒性实用阈值的重要组成部分。

项目成果

期刊论文数量（113）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

The application of hepatic P450 reductase null gpt delta mice in studying the role of hepatic P450 in genotoxic carcinogen 4-(methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone-induced mutagenesis

肝P450还原酶缺失gpt delta小鼠在研究肝P450在遗传毒性致癌物4-(甲基亚硝基氨基)-1-(3-吡啶基)-1-丁酮诱变中的作用

DOI：
10.1007/s00204-012-0891-6
发表时间：
2012-06
期刊：
Archives of Toxicology
影响因子：
6.1
作者：
Ren Jin;Xing Guozhen;Qi Xinming;Wu Mengjun;Li Chenggang;Yao Jun;Gong Likun;Nohmi Takehiko;Gu Jun
通讯作者：
Gu Jun

Phenylalanine 171 is a molecular brake for translesion synthesis across benzo[a]pyrene-guanine adducts by human DNA polymerase kappa

苯丙氨酸 171 是一种分子制动器，用于通过人 DNA 聚合酶 kappa 跨苯并[a]芘-鸟嘌呤加合物进行跨损伤合成

DOI：
10.1016/j.mrgentox.2010.11.002
发表时间：
2011
期刊：
Mutat. Res.
影响因子：
0
作者：
A. Sassa;N. Niimi;H. Fujimoto;A. Katafuchi;P. Gruz;M. Yasui;R. C. Gupta;F. Johnson;T. Ohta and T. Nohmi
通讯作者：
T. Ohta and T. Nohmi

大腸菌mutM/mutY二重変異株のゲノムに蓄積した突然変異の3か月の推移の次世代DNAシークエンサーによる解析

使用新一代DNA测序仪分析大肠杆菌mutM/mutY双突变株基因组3个月内积累的突变进化

DOI：
发表时间：
2012
期刊：
影响因子：
0
作者：
Y. Matsuzaki;S. Saito;X. Zhu;R. Amsuss;K. Kakuyanagi;T. Shimo-Oka;N. Mizuochi;K. Nemoto;W. J. Munro and K. Semba;高橋幸奈他;山田雅巳
通讯作者：
山田雅巳

DNA repair and translesion DNA synthesis as possible mechanisms underlying genotoxic thresholds

DNA 修复和跨损伤 DNA 合成作为基因毒性阈值的可能机制