消化器癌の転移機構とその治療の研究

胃肠道肿瘤转移机制及治疗研究

• 批准号: 14GS0316
• 负责人: 武藤 誠
• 金额: $ 358.84万
• 依托单位: Kyoto University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Creative Scientific Research
• 财政年份: 2002
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2002 至 2006
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-14GS0316/
• 关键词: 転移; 浸潤; 同所移植; マイクロアレイ; ケモカイン; CXCR3; CCR1; CCL9; トランスジェニックマウス; COX-2; CDX2; Wnt; LKB1; 染色体不安定性; マクロファージ; プロテオミクス; Cdx2; mTOR; B16F10; リンパ管新生; LYVE-1; mPGES

1.昨年度までにケモカイン受容体CXCR3がヒト大腸癌細胞株DLD-1のリンパ節転移を促進することを見出していたが、本年度はCXCR3がケモカインの役割として想定されている癌細胞のリンパ節への遊走ではなく、転移先での腫瘍巣形成を促進することを明らかにした。また、ヒト大腸癌臨床検体の解析から、CXCR3の発現が、リンパ節転移との相関が知られているCXCR4の発現よりも強力な予後不良指標となることを示した。2.昨年度までに、DNAマイクロアレイを用いてColon26マウス大腸癌細胞の高転移株で発現が変動する遺伝子としてAesを同定し、この遺伝子をColon26細胞に誘導的に発現させると浸潤能、転移能がともに有意に減少することを見出していた。当該年度には、Aes遺伝子を安定発現させた大腸癌細胞をマウス直腸に同所移植すると肝臓や肺への転移が有意に減少することを示した。さらに、ルシフェラーゼレポーターを用いた解析により、AesはNotchシグナルを有意に抑制することが分かった。また、ヒト大腸癌の半数以上の症例の転移巣でAesの発現が低下していることを明らかにし、この遺伝子がヒト大腸癌の転移にも重要な役割を果たしている可能性が示唆されたので、Aesの転移抑制作用をさらに明確にするためにAes遺伝子改変マウスを作出した。3.転移の初期過程である浸潤機構を解明するため、我々の作出した腸癌自然発症モデルマウス(Apc^<Δ716>Smad4複合変異マウス)を解析した。その結果、このマウスの腺癌ではTGF-βファミリーシグナルの遮断により癌細胞におけるケモカインCCL9の発現が増加すること、その受容体CCR1を持つ未分化骨髄球が血中から浸潤先端部へと集簇することを見出した。また、これら未分化骨髄球は細胞外基質分解酵素MMP9,MMP2を産生すること、Apc^<Δ716>Smad4複合変異マウスにCcr1遺伝子の変異を導入すると未分化骨髄球の集簇が消失し癌細胞の浸潤が抑制されることを明らかにした。さらに、一部のヒト大腸癌で、浸潤先端部にCCR1とMMP9を発現する細胞が存在することを示した。

1. Yesterday's annual ま で に ケ モ カ イ ン by let body CXCR3 が ヒ ト colorectal cancer cell lines DLD clutches - 1 の リ ン パ festival planning move を promote す る こ と を shows し て い た が, this year's は CXCR3 が ケ モ カ イ ン の service cut と し て scenarios さ れ て い る cancer の リ ン パ section へ の wander で は な く, planning to move first で の swollen sores 巣 form を promote す る こ と Youdaoplaceholder0 Ming ら た に た た. ま た, ヒ ト colorectal cancer clinical 検 body の parsing か ら, CXCR3 の 発 が, リ ン パ festival planning move と の phase masato が know ら れ て い る CXCR4 の 発 now よ り も powerful な to bad index after と な る こ と を shown し た. 2. Yesterday the annual ま で に, DNA マ イ ク ロ ア レ イ を with い て Colon26 マ ウ ス colorectal cancer cells の high planning to move plants で 発 が now - move す る posthumous son 伝 と し て Aes を with し, こ の posthumous son 伝 を Colon26 cells induced by に に 発 now さ せ る と infiltration, planning can move が と も に intentionally に reduce す る こ と を shows し て い た. When the annual に は, Aes but 伝 を settle 発 now さ せ た colorectal cancer cells を マ ウ ス rectum に with the transplant す る と routine liver や lung へ の planning move が intentionally に reduce す る こ と を shown し た. さ ら に, ル シ フ ェ ラ ー ゼ レ ポ ー タ ー を with い た parsing に よ り, Aes は Notch シ グ ナ ル を intentionally に inhibit す る こ と が points か っ た. ま た, ヒ ト colorectal cancer cases more than half of の の の planning move 巣 で Aes の 発 now low が し て い る こ と を Ming ら か に し, こ の posthumous son 伝 が ヒ ト colorectal cancer の planning move に も important な "を cut fruit た し て い が る possibility in stopping さ れ た の で, Aes の planning move inhibition を さ ら に clear に す る た め に Aes heritage 伝 child change - マ ウ ス を し Youdaoplaceholder0. 3. The process planning move early の で あ る infiltrating institutions を interpret す る た め, I 々 の make し た natural 発 bowel disease モ デ ル マ ウ ス (Apc ^ < 716 > Δ Smad4 compound - different マ ウ ス) を parsing し た. そ の results, こ の マ ウ ス の adenocarcinoma で は TGF - beta フ ァ ミ リ ー シ グ ナ ル の interrupt に よ り cancer に お け る ケ モ カ イ ン CCL9 の 発 now が raised す る こ と, そ の by let body CCR1 を hold つ undifferentiated bone marrow ball が blood か ら infiltrating apex of へ と cluster す る こ と を shows し た. ま た, こ れ ら undifferentiated bone marrow ball は extracellular matrix decomposition enzyme MMP9, MMP2 を produce す る こ と, Apc ^ < 716 > Δ Smad4 compound - different マ ウ ス に Ccr1 posthumous son 伝 の - different を import す る と undifferentiated bone marrow ball の cluster が disappear し cancer cell infiltrates の が inhibit さ れ る こ と を Ming ら か に し た. さ ら に, a の ヒ ト colorectal cancer で, infiltrating apex に CCR1 と MMP9 を 発 now す が る cells exist す る こ と を shown し た.

项目成果

T.Ishikawa: "Requirement for tumor suppressor Apc in the morphogenesis of anterior and ventral mouse embryo"Developmental Biology. 253巻. 230-246 (2003)

T. Ishikawa：“小鼠前部和腹侧胚胎形态发生中肿瘤抑制因子 Apc 的要求”发育生物学 253. 230-246 (2003)

D.Zechner: "Beta-Catenin signals regulate cell growth and the balance between progenitor cell expansion and differentiation in the nervous system."Developmental Biology. 258巻・2号. 406-418 (2003)

D. Zechner：“β-连环蛋白信号调节神经系统中祖细胞扩张和分化之间的平衡。”发育生物学，第 258 卷，第 2. 406-418 期（2003 年）

K.Takaku: "No effects of Smad2 (Madh2) null mutation on malignant progression of intestinal polyps in Apc^<Δ716> knockout mice"Cancer Research. 62巻・16号. 4558-4561 (2002)

K.Takaku：“Smad2 (Madh2) 无效突变对 Apc^<Δ716> 敲除小鼠肠息肉的恶性进展没有影响”癌症研究，第 62 卷，第 16 期。4558-4561 (2002)

Chromosomal instability by beta-catenin/TCF transcription in APC or beta-catenin mutant cells.

• 发表时间: 2007
• 期刊: Oncogene
• 影响因子: 8
• 作者: K. Aoki;M. Aoki;M. Sugai;N. Harada;H. Miyoshi;T. Tsukamoto;T. Mizoshita;M. Tatematsu;H. Seno;T. Chiba;M. Oshima;C. Hsieh;M. Taketo

Hepatocarcinogenesis in mice with beta-catenin and Ha-ras gene mutations.

• 发表时间: 2004
• 期刊: Cancer research
• 影响因子: 11.2
• 作者: N. Harada;H. Oshima;M. Katoh;Y. Tamai;M. Oshima;M. Taketo