Development of canine chimeric antigen receptor-T cell that converts exhaustion-inducing signals into activation signals

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CAR-T細胞療法は、ヒト白血病患者において優れた治療効果を示したが、その他多くのがん種に対する治療効果は限定的である。本研究は、CAR-T細胞の治療効果を減弱する要因の一つである「CAR-T細胞の疲弊」を解決するためにスイッチレセプター(SR)を開発し、CAR-T細胞の機能増強を目指す。令和４年度は、イヌCAR-T細胞の機能抑制/疲弊を誘導する受容体の細胞外ドメイン、及び共刺激分子のシグナルドメインをキメラ化したSRを設計し、イヌT細胞にCARとともに遺伝子導入し、SR-CAR-T細胞を作製した。SR-CAR-T細胞は、SRに対応するリガンド(L1)を発現するがん細胞と共培養すると活性化したことから、SRがL1による機能抑制ではなく活性化シグナルに変換できることを明らかにした。通常のCAR-T細胞はL1が発現するがん細胞によりサイトカイン産性能、増殖能、細胞傷害能が抑制されるが、SR-CAR-T細胞はそれらが増強されることが明らかとなった。さらに、in vitroでCAR-T細胞を持続的に抗原刺激を与え疲弊を誘導したところ、通常のCAR-T細胞は次第に機能を喪失したのに対し、SR-CAR-T細胞は機能を維持することが明らかとなった。これらの研究成果は、SRをCARとともにT細胞に遺伝子導入することにより、がん患者内で生じるCAR-T細胞の機能抑制/疲弊を解決できる可能性を示唆している。ヒト医療及び獣医療において、CAR-T細胞が有効性を示すがん種は限定的であり、CAR-T細胞の疲弊が原因の一つとして考えられていることから、SRはCAR-T細胞の適応腫瘍を拡げる力強いツールとなることが期待できる。現時点でin vitroの実験は概ね完了しており、令和５年度はNSGマウスを用いてin vivoにおけるSR-CAR-T細胞の抗腫瘍効果について評価を行う予定である。