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Joint international project to establish antisense oligonucleotide therapy for treating Dentatorubral-Pallidoluysian Atrophy (DRPLA)

建立治疗齿状红核-苍白球萎缩症（DRPLA）的反义寡核苷酸疗法的国际联合项目

基本信息

批准号：
22KK0121
负责人：
中山東城
金额：
$ 12.9万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-10-07 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

ポリグルタミン病の１つである歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症 (DRPLA)は、臨床遺伝学的に原因遺伝子のATN1遺伝子内のCAGリピート数と疾患重症度が相関することから、ポリグルタミン鎖の異常伸長したATN1蛋白質を核酸医薬を用いて減少させることは理にかなった治療方針であると考えられている。一方でマウスモデル等の研究から、ATN1は正常な脳発達において必要不可欠とも考えられている。DRPLAのような神経疾患では、神経機能異常・神経脱落前からの早期の治療介入が重要であるが、ATN1の本来の機能的役割を障害しない、すなわち正常脳発達を妨げないATN1遺伝子抑制介入の最適タイミングはいつなのかについて検討することはDRPLAの治療戦略を考える上で重要である。そこで本研究では、共同研究先である米国の研究者らとともに、日本に最も罹患者の多い脊髄小脳変性症であるDRPLAのさらなる分子病態の解明を行うとともに、アンチセンスオリゴを使った核酸医薬治療のための基礎研究を行うこととした。DRPLA疾患特異的分子病態を明らかにするため、DRPLA患者から樹立したiPS細胞から神経細胞を作成し、ポリグルタミン鎖の異常伸長が、細胞生存や、神経細胞の興奮にどのように影響するかを調べた。その結果、DRPLA患者iPS細胞では正常iPS細胞に比べて、細胞の恒常性機能に関わるオートファジー機能の指標であるp62蛋白が蓄積し、オートファジー機能不全が示唆された。同時に同じ患者iPS細胞由来の神経細胞を用いてASO配列の探索を行い、約400種類の候補配列から、ATN1遺伝子発現を90％以上抑制する配列領域を同定し、6種類の治療薬候補配列を同定した。また、候補ASOの一つを用いることにより、患者iPS細胞で認められたp62沈着が減少する傾向があることがわかった。

The number of CAG in the ATN1 gene is correlated with the severity of the disease. The number of CAG in the ATN1 gene is correlated with the severity of the disease. The research on ATN1 is not necessary for normal development. DRPLA is important for early intervention in neurological disorders, neurological dysfunction, and before neurolysis. ATN1 is essential for the prevention and treatment of neurological disorders. This study was conducted jointly by researchers in the United States and Japan, who were the first to study the molecular pathology of multiple spinal cord diseases in patients with DRPLA. DRPLA disease-specific molecular pathologies are identified, and DRPLA patients are affected by the development of iPS cells, neuronal cell production, abnormal cell growth, cell survival, and neuronal excitation. The results showed that iPS cells from DRPLA patients were significantly different from those from normal iPS cells, and that p62 protein accumulation and dysfunction were associated with cell homeostasis. At the same time, the study of ASO alignment of iPS cell-derived neurons in the same patient was carried out. About 400 kinds of candidate alignment were carried out, and ATN1 gene generation was suppressed by more than 90%. The alignment field was determined uniformly, and 6 kinds of therapeutic candidate alignment were determined uniformly. The patient's iPS cells have a tendency to decrease p62 deposition.