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Joint international project to establish antisense oligonucleotide therapy for treating Dentatorubral-Pallidoluysian Atrophy (DRPLA)

建立治疗齿状红核-苍白球萎缩症（DRPLA）的反义寡核苷酸疗法的国际联合项目

基本信息

批准号：
22KK0121
负责人：
中山東城
金额：
$ 12.9万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
财政年份：
2022
资助国家：
日本
起止时间：
2022-10-07 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

ポリグルタミン病の１つである歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症 (DRPLA)は、臨床遺伝学的に原因遺伝子のATN1遺伝子内のCAGリピート数と疾患重症度が相関することから、ポリグルタミン鎖の異常伸長したATN1蛋白質を核酸医薬を用いて減少させることは理にかなった治療方針であると考えられている。一方でマウスモデル等の研究から、ATN1は正常な脳発達において必要不可欠とも考えられている。DRPLAのような神経疾患では、神経機能異常・神経脱落前からの早期の治療介入が重要であるが、ATN1の本来の機能的役割を障害しない、すなわち正常脳発達を妨げないATN1遺伝子抑制介入の最適タイミングはいつなのかについて検討することはDRPLAの治療戦略を考える上で重要である。そこで本研究では、共同研究先である米国の研究者らとともに、日本に最も罹患者の多い脊髄小脳変性症であるDRPLAのさらなる分子病態の解明を行うとともに、アンチセンスオリゴを使った核酸医薬治療のための基礎研究を行うこととした。DRPLA疾患特異的分子病態を明らかにするため、DRPLA患者から樹立したiPS細胞から神経細胞を作成し、ポリグルタミン鎖の異常伸長が、細胞生存や、神経細胞の興奮にどのように影響するかを調べた。その結果、DRPLA患者iPS細胞では正常iPS細胞に比べて、細胞の恒常性機能に関わるオートファジー機能の指標であるp62蛋白が蓄積し、オートファジー機能不全が示唆された。同時に同じ患者iPS細胞由来の神経細胞を用いてASO配列の探索を行い、約400種類の候補配列から、ATN1遺伝子発現を90％以上抑制する配列領域を同定し、6種類の治療薬候補配列を同定した。また、候補ASOの一つを用いることにより、患者iPS細胞で認められたp62沈着が減少する傾向があることがわかった。

The cause of ATN1 disease, the number of serious diseases, the severity of the disease, the number of serious diseases, the number of serious diseases, The ATN1 protein is always stretched and the nucleic acid medicine is used to treat the disease. One of the parties is required to conduct research and other studies, and the ATN1 is required to meet the requirements of the research team. Prior to the loss of mental illness and the ability of the DRPLA machine to treat the disease, it is necessary to treat the patients in the early stage of the treatment of important diseases, the use of service cutters that can be used to prevent and treat the disease in the early stage, the use of service cutters that can be used to prevent and treat the disease, and the prevention and treatment of the disease. It is not advisable to use the ATN1 device to inhibit the intervention of the disease, and to prevent and treat the disease. This is the most important part of the DRPLA treatment strategy. In this study, the co-study was conducted in the United States, the researchers in the United States, the most common patients in Japan, the patients with multiple chiropractic symptoms, the sexual symptoms of DRPLA, the molecular disease, the nucleic acid therapy, the nucleic acid therapy and the basic research. The molecular disease of DRPLA disease is characterized by clear signs of disease. Patients with DRPLA suffer from severe iPS disease. Cell growth, cell survival, cell survival, cell growth, cell survival, cell growth, cell growth, cell survival, cell growth, cell growth, cell survival, cell growth, growth, cell survival, The results showed that in patients with DRPLA, the normal iPS cell cycle, the cell cycle constant machine, the cell cycle, the p62 protein accumulation and the incomplete response of the DRPLA patients showed that there was no significant difference between the two groups. At the same time, the origins of iPS cells in patients with the same disease were studied by using the same ASO, about 400 kinds of waiting lists were arranged, and more than 90% of them were suppressed and 6% of the patients were treated in the same way. The patient iPS