Joint international project to establish antisense oligonucleotide therapy for treating Dentatorubral-Pallidoluysian Atrophy (DRPLA)

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ポリグルタミン病の１つである歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症 (DRPLA)は、臨床遺伝学的に原因遺伝子のATN1遺伝子内のCAGリピート数と疾患重症度が相関することから、ポリグルタミン鎖の異常伸長したATN1蛋白質を核酸医薬を用いて減少させることは理にかなった治療方針であると考えられている。一方でマウスモデル等の研究から、ATN1は正常な脳発達において必要不可欠とも考えられている。DRPLAのような神経疾患では、神経機能異常・神経脱落前からの早期の治療介入が重要であるが、ATN1の本来の機能的役割を障害しない、すなわち正常脳発達を妨げないATN1遺伝子抑制介入の最適タイミングはいつなのかについて検討することはDRPLAの治療戦略を考える上で重要である。そこで本研究では、共同研究先である米国の研究者らとともに、日本に最も罹患者の多い脊髄小脳変性症であるDRPLAのさらなる分子病態の解明を行うとともに、アンチセンスオリゴを使った核酸医薬治療のための基礎研究を行うこととした。DRPLA疾患特異的分子病態を明らかにするため、DRPLA患者から樹立したiPS細胞から神経細胞を作成し、ポリグルタミン鎖の異常伸長が、細胞生存や、神経細胞の興奮にどのように影響するかを調べた。その結果、DRPLA患者iPS細胞では正常iPS細胞に比べて、細胞の恒常性機能に関わるオートファジー機能の指標であるp62蛋白が蓄積し、オートファジー機能不全が示唆された。同時に同じ患者iPS細胞由来の神経細胞を用いてASO配列の探索を行い、約400種類の候補配列から、ATN1遺伝子発現を90％以上抑制する配列領域を同定し、6種類の治療薬候補配列を同定した。また、候補ASOの一つを用いることにより、患者iPS細胞で認められたp62沈着が減少する傾向があることがわかった。