脂質メディエーターの肝再生不全治療応用を目指して

旨在脂质介质在肝再生衰竭治疗中的应用

• 批准号: 25931013
• 负责人: 影山 祐子
• 金额: $ 0.38万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Encouragement of Scientists
• 财政年份: 2013
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2013-04-01 至 2014-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-25931013/
• 关键词: スフィンゴシン1リン酸; 肝再生; S1P_2

スフィンゴシン1リン酸(sphingosine 1-phosphate : S1P)は細胞増殖や運動, 分化など様々な応答を引き起こす脂質メディエーターである. その受容体としてG蛋白質共役型受容体S1P_<1～5>が知られ, 各組織や細胞での様々な作用が解明されてきている. 肝臓では受容体S1P_1, S1P_2, S1P_3が発現している. 過去の報告から, 肝再生において, S1Pは抑制的に作用し, 肝再生の終止機構に関与することが示唆された. また部分肝切除後のマウスにおいて, 受容体S1P_2およびS1P合成酵素(Sphingosinekinasel ; Sphkl)のmRNA発現が再生早期に上昇することがわかった(未発表データ). この結果をふまえ, 本研究ではさらに肝再生のメカニズムにおけるS1Pの関与について解明し, S1P_2アンタゴニストやS1P合成酵素阻害薬を用いることによって, 肝再生過程がどう変化するか, その効果を検討することを目的とした.マウスの肝再生過程において, 70%肝切除後1日でSphkl発現が上昇することから, S1P合成酵素阻害薬(Dimethylsphingosine : DMS)を切除1時間前までに正常マウスに投与し, その後肝切除を行った. 切除後1日の肝組織についてPCNA染色を行ったところ, コントロールと比べ, 0.1mgDMS投与で肝再生が亢進した. 0.5mgDMS投与では亢進が認められなかったが, これはDMS溶媒(アルコール)による肝毒性が考えられ今後検討が必要である. 肝組織中のS1P濃度は肝切除後1日で有意に上昇したが, DMS投与による変化は認められなかった.脂肪肝モデルマウスは, 肝再生不全を引き起こすことが知られている. これまでの検討から, 再生不全の場合, 切除前でのS1P_2およびSphklの発現亢進が予想されたが, db/dbマウスについて, 肝切除前のS1P_2 mRNAおよびSphkl mRNA発現を調べたところ, 正常マウスと比較して減少もしくは差が認められなかった. よって少なくともdb/dbマウスの肝再生メカニズムにはS1Pが関与していないことが考えられた.

Sphingosine 1-phosphate (S1P) is a protein that stimulates cell proliferation and differentiation. The receptor S1P_<1~5> of G protein co-active receptor is known, and the role of each tissue and cell is explained. The receptors S1P1, S1P2 and S1P3 of liver cells were found in the middle of the experiment. In the past, S1P has been reported to inhibit liver regeneration, and the mechanism of termination of liver regeneration is related to this. After partial hepatectomy, the mRNA expression of receptor S1P2 and S1P synthase (Sphingosinekinasel ; Sphkl) increased during early regeneration. This study aims to clarify the relationship between S1P and liver regeneration, and to investigate the effects of S1P synthase inhibition on liver regeneration. During liver regeneration, Sphkl expression increased 1 day after hepatectomy in 70% of patients. One day after resection, PCNA staining was detected in liver tissue, and 0.1 mg DMS was administered to promote liver regeneration. 0.5 mg DMS is administered to the liver and is considered to be toxic to the liver. The concentration of S1P in liver tissue increased intentionally 1 day after hepatectomy. Fatty liver disease, liver regeneration incomplete lead to disease. In case of incomplete regeneration, S1P_2 mRNA and Sphkl mRNA expression before hepatectomy were increased, db/db mRNA and Sphkl mRNA expression before hepatectomy were modulated, and normal mRNA expression was decreased. The first step is to make sure that you have a good understanding of the relationship between the two countries.