ヒト遺伝性fragile siteと腫瘍染色体再配列に関する研究

人类遗传脆弱位点与肿瘤染色体重排研究

• 批准号: 61010087
• 负责人: 堀 雅明
• 金额: $ 6.66万
• 依托单位: National Institute of Radiological Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Cancer Research
• 财政年份: 1985
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 1985 至 1986
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-61010087/
• 关键词: ヒト染色体; 遺伝性fragile site(脆弱部位,FS); 造腫瘍性染色体変異; 一般健常人集団; 癌患者集団; 急性非リンパ性白血病; fra(X)(q27)

研究目的:本研究はヒト染色体上の遺伝性fragile site(脆弱部位,FSと略す)と染色体再配列が関与する発癌機構との関連性を明らかにするとともに、FSの発現機構とDNA構造変異を解析して発癌の分子機構の解明と発癌の予防に関する基礎的知見を得ることを目的とする。研究成果:(1)一般集団におけるFSの検査ー一般健常人集団(906人)を対象にFS検索を行い、44人(44/906,4.86%)の遺伝性FS保因者を検出した。本調査により既知の3群18種類のFSのうち3群5種類のFSと新しい乙種類のFSが検出された。(2)FSと造腫瘍性染色体変異との関連性ー癌患者集団を対象にFS検索を実施し、これまでに126例中4例(4/126,3.17%)に2種類のFS保因者を検出した。そのうち急性非リンパ性白血病患者の1例はその腫瘍細胞にみられる逆位染色体異常の切断点に一致したFSの保因者であった。他の3例はいずれも前白血病症例で、そのうち1例は癌多発家系であった。今後は一般癌患者群、特異的染色体異常を示す癌患者群および癌多発家系について広範なFS調査を行いFSがどの程度発がん感受性に寄与しているかを明らかにする必要がある。(3)FSの発現機構一葉酸(チミン飢餓)感受性FSのfra(X)(q27)の発現にはFS部位のDNA構造変異そのものが直接的に関与しておりその構造変異は低dTTPあるいは低dCTP条件下でのDNA複製に高感受性であることが明らかにされた。今後はFSのDNA構造の解析が重要な課題となる。本研究で得られたFSへの選択的マーカー遺伝子の導入の成果、チミン飢餓条件下でのDNA切断とそれに関与するヌクレアーゼ活性の検出系の確立、相同的遺伝子組換えのin vitro検出系の確立、およびFS保因者由来の培養細胞化の成功などはFS領域のDNA構造の遺伝的変異とFS発現を誘導する生理的条件との関連に関する今後の解析的研究に展望を与える重要な成果である。

Objective: This study aims to understand the relationship between genetic fragment sites (FS) and chromosome rearrangement and cancer development mechanisms, and to analyze the molecular mechanisms for cancer development and prevention. Results:(1) The general population (906 persons) and the general healthy population (44/906,4.86%) were examined for the FS gene. In this investigation, 3 groups of 18 types of FS were found, 3 groups of 5 types of FS were found, and 2 types of FS were found (2)FS In this study, 4 out of 126 cases (4/126, 3.17%) of the 126 patients with selective chromosome variation and associated cancer were detected. One case of acute non-leukemic leukemia was found to be caused by chromosomal abnormalities in the tumor cells. 3 cases of leukemia, 1 case of multiple cancer In the future, it is necessary to investigate the sensitivity of FS in general cancer patients and specific chromosome abnormalities in cancer patients and multiple cancer families. (3)FS The development mechanism of folate sensitivity FS fra(X)(q27) is related to the DNA structure variation of FS site, which is directly related to DNA replication under low dTTP and low dCTP conditions. DNA structure analysis of FS is an important topic in the future. In this study, we obtained the results of gene transfer in the selection of FS gene, the establishment of DNA cleavage and activity detection system under starvation conditions, the establishment of in vitro detection system of the same gene subset, The success of culture and cellalization of FS gene, the relationship between DNA structure and FS gene expression, and the future analysis of FS gene expression are expected.