Transmembrankollagen XVII: Funktionale Rolle von Ektodomänen-Shedding

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Für die Migration und Motilität der Zellen sind deren Wechselwirkungen mit der Mikroumgebung von essentieller Bedeutung. Um auf veränderte – physiologische und pathologische – Bedingungen reagieren zu können, verändert die Zelle die Proteinzusammensetzung auf der Zelloberfläche. Die Anpassung erfolgt häufig über den Mechanismus des Ektodomänen-Sheddings. Dieses Projekt untersucht das epidermale Adhäsionsprotein Kollagen XVII, das eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung der Hemidesmosomen und bei der Adhäsion von Keratinozyten an die Basalmembran spielt. Mutationen im COL17A1-Gen führen zu einer verminderten Adhäsion und anormalen Motilität der Keratinozyten. Als Typ II Transmembranprotein stellt Kollagen XVII einen Prototyp der wachsenden Transmembrankollagen-Familie dar, die als Matrixrezeptoren in verschiedenen Zellen fungieren und selektiv proteolytisch von der Zelloberfläche freigesetzt werden können. Am Shedding sind mehrere membrangebundene Metalloproteinasen der ADAM-Familie beteiligt. Die freigegebene Ektodomäne hat eine hohe Stabilität und kann alternative Funktionen übernehmen. Shedding scheint die Zelladhäsion und Zellmigration zu regulieren und ist möglicherweise an der Initialisierung der Keratinozytendifferenzierung beteiligt. Interessanterweise ist die Expression von diesem Kollagen bei epithelialen Tumoren und im Laufe der Dysplasie-> Karzinom Transformation verändert, was vermuten lässt, dass die Expression und das Shedding von Kollagen XVII mit der Migrations- und Invasionsaktivität der Tumorzellen korrelieren. Um diese Prozesse näher zu verstehen, werden wir folgende Aspekte untersuchen: 1) Identifizierung der Kandidatsheddasen; 2) Regulation des Sheddings und die Rolle bei „outside-in-signaling“; 3) Korrelation zwischen dem Shedding und der Migration und Differenzierung von Keratinozyten; 4) Expression und Shedding von Kollagen XVII in invasiven epithelialen Tumorzellen; Einfluss von Wechselwirkungen mit der ECM. 5) In vivo Untersuchung der biologischen Relevanz des Sheddings an einer hautspezifischen TACE-/- Maus und einer funktionalen „Kollagen XVII Non-Shedding Knockin“ Maus. Von diesen Untersuchungen erwarten wir uns ein besseres Verständnis über die Biologie und Pathologie der dermal-epidermalen Junktionszone, das eine Basis für die Entwicklung von neuartigen Therapieansätzen für Epithelialisations- und Wundheilungsstörungen legt.