Regulation der Herzzelldifferenzierung und Interaktion von Integrin-, Cadherin- und Wachstumsfaktor-kontrollierten Signalwegen

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Die geplanten Arbeiten haben zum Ziel, am Modellsystem embryonaler Stamm(ES)-Zellen die Interaktion Integrin-, Cadherin- und Wachstumsfaktor-regulierter Signalwege zu analysieren. Die Lokalisation von Cadherinen bei der Differenzierung und Spezialisierung von Herzzellen, d.h., der Entwicklung von frühen Herz-Vorläuferzellen in atriale, ventrikuläre und Schrittmacher-Zellen wird in Herzzellen untersucht, die aus Wildtyp (wt) und beta-1-Integrin-defizienten ES-Zellen entwickelt wurden. Es soll die Frage beantwortet werden, ob Expression und strukturelle Organisation von Cadherinen durch den Verlust der beta-1-Integrin-Funktion beeinflusst werden. Weiterhin ist es Ziel, die komplexen Zellinteraktionen zwischen Integrinen der beta-1 und alpha-v-Familie sowie Änderungen der Expression und intrazellulären Lokalisation von Integrinen der alpha-v-Familie zu untersuchen. Diese Untersuchungen sollen die Frage nach kompensatorischen Mechanismen bei Integrin-abgeleiteten Signalwegen beantworten.Ein weiterer Ausgangspunkt der Arbeiten sind unsere Befunde über die Regulation der mesodermalen und neuroektodermalen Differenzierung durch Mitglieder der TGF-betha-Familie (z.B. BMP-4) als Induktor der mesodermalen Differenzierung einerseits, bzw. von Wnt-Signalmolekülen (z.B. wnt-1), als Aktivator der neuroektodermalen Differenzierung andererseits. Neue Befunde indentifizierten Connexin 43 als funktionelles Target des Wnt-Signalwegs. Da in betha-1 Integrin-defizienten Zellen die wnt-1 Expression im Gegensatz zu Wildtyp-Zellen akzeleriert und erhöht ist, steht mit betha-1 Integrin-defizienten Zellen ein Modellsystem zur Verfügung, die Interaktion von wnt-1/Cadherin- und Integrin-Signalwegen in Abhängigkeit von gap junction-Kopplung in ES-Zell-abgeleiteten "embryoid bodies" sowie in differenzierten Herzzellen zu analysieren.Die Arbeiten werden damit auch Informationen darüber geben, in welcher Weise die extrazelluläre Mikroumgebung bzw. die Interaktion mit extrazellulärer Matrix das Schicksal von Stammzellen bestimmen.