膜タンパク質ＴＩＭ－４の新規結合分子の発見と炎症細胞機能亢進機構の解明

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T-cell immunoglobulin and mucin domain 4（TIM-4）は、樹状細胞やマクロファージなどの細胞膜上に発現する分子であり、phosphatidylserineやTIM-1と結合することで、死細胞の除去やT細胞の機能調節に関与すると考えられている。一方申請者は、TIM-4がマスト細胞の機能発現にも関わることを明らかにした。マスト細胞は、体内に侵入した抗原と速やかに反応してケミカルメディエーターを遊離し、また、種々のサイトカインを合成・分泌することにより、アレルギー性炎症反応に深く寄与していると考えられている。申請者は、TIM-4がleukocyte mono-immunoglobulin-like receptor 5に結合することによりマスト細胞のサイトカイン産生を増加させることを明らかにした。一方、ケミカルメディエーターの放出はTIM-4により誘導されなかった。したがって、TIM-4は即時的なアレルギー反応よりも慢性的なアレルギー性炎症に関与していると考えられる。また、申請者は膜型に加えて可溶型のTIM-4も存在すること、膜型のTIM-4がある種のプロテアーゼにより切断されることで可溶型として遊離すること、可溶型TIM-4もマスト細胞のサイトカイン産生を増加させる機能を持つことを明らかにした。さらに、正常マウスに比べて、アレルギー性肺炎症を起こしたマウスでは血清および肺胞洗浄液中の可溶型TIM-4レベルが増加すること、本モデルマウスの症状は抗TIM-4抗体投与により抑制されることがわかった。したがって、アレルギー疾患においては、体内の可溶型TIM-4レベルが増加しており、その機能を阻害することで症状を抑えられると考えられる。