ストレスおよび炎症応答転写因子の相互作用による転写活性化／抑制決定メカニズム

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Nrf2は活性酸素種などによって生じる酸化ストレスからの細胞保護に必須の転写因子である。Nrf２は炎症の抑制にも重要であることが知られていたが、そのメカニズムについては明らかでなかった。Nrf２は多くの抗酸化遺伝子の発現を活性化するため、これまではNrf２によって発現した抗酸化遺伝子群が間接的に炎症を抑制すると考えられてきた。これに対して申請者はマクロファージを用いたNrf２のクロマチン免疫沈降シークエンス解析（ChIP-seq）を行い、インターロイキン（IL）6、IL1b、IL1a遺伝子などの近傍にNrf２が結合することを見出した。これらの遺伝子の発現は、マクロファージに病原体の成分であるリポポリサッカロイドを投与すると転写レベルで急激に上昇する。しかし、Nrf２を遺伝的、薬剤的方法によって活性化すると、これらの遺伝子の発現上昇は強力に阻害された。Nrf２の既知の機能である活性酸素種の除去がこの炎症性サイトカイン遺伝子の転写抑制に必要かどうかを検討したところ、N-アセチルシステイン投与により活性酸素レベルを軽減させても炎症性サイトカイン遺伝子の発現に顕著な変化がみられなかったことから、Nrf２による炎症性サイトカイン遺伝子の転写抑制は活性酸素種の除去に依存しないことを見出した。これらの結果から、Nrf２は活性酸素種の除去とは独立に、炎症性サイトカイン遺伝子の転写制御を介して炎症を抑制することが明らかになった。