ストレスおよび炎症応答転写因子の相互作用による転写活性化／抑制決定メカニズム

应激和炎症反应转录因子相互作用决定的转录激活/抑制机制

• 批准号: 15K08257
• 负责人: 小林 枝里
• 金额: $ 3.08万
• 依托单位: Tohoku University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2015
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2015-04-01 至 2017-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-15K08257/
• 关键词: Nrf2; 炎症; マクロファージ; IL6; IL1b; ChIP-seq; 転写抑制

Nrf2は活性酸素種などによって生じる酸化ストレスからの細胞保護に必須の転写因子である。Nrf２は炎症の抑制にも重要であることが知られていたが、そのメカニズムについては明らかでなかった。Nrf２は多くの抗酸化遺伝子の発現を活性化するため、これまではNrf２によって発現した抗酸化遺伝子群が間接的に炎症を抑制すると考えられてきた。これに対して申請者はマクロファージを用いたNrf２のクロマチン免疫沈降シークエンス解析（ChIP-seq）を行い、インターロイキン（IL）6、IL1b、IL1a遺伝子などの近傍にNrf２が結合することを見出した。これらの遺伝子の発現は、マクロファージに病原体の成分であるリポポリサッカロイドを投与すると転写レベルで急激に上昇する。しかし、Nrf２を遺伝的、薬剤的方法によって活性化すると、これらの遺伝子の発現上昇は強力に阻害された。Nrf２の既知の機能である活性酸素種の除去がこの炎症性サイトカイン遺伝子の転写抑制に必要かどうかを検討したところ、N-アセチルシステイン投与により活性酸素レベルを軽減させても炎症性サイトカイン遺伝子の発現に顕著な変化がみられなかったことから、Nrf２による炎症性サイトカイン遺伝子の転写抑制は活性酸素種の除去に依存しないことを見出した。これらの結果から、Nrf２は活性酸素種の除去とは独立に、炎症性サイトカイン遺伝子の転写制御を介して炎症を抑制することが明らかになった。

Nrf2 <s:1> active acid species な <s:1> によって production じる acidification ストレス ら ら <s:1> cell protection に must <s:1> 転 writing factors である. Nrf2 の は inflammation inhibiting に も important で あ る こ と が know ら れ て い た が, そ の メ カ ニ ズ ム に つ い て は Ming ら か で な か っ た. Nrf2 は more く の resistance acidification heritage 伝 son の 発 now を activeness す る た め, こ れ ま で は Nrf2 に よ っ て 発 now し た resistance acidification heritage 伝 subgroup が indirect を に inflammation inhibiting す る と exam え ら れ て き た. こ れ に し seaborne て applicants は マ ク ロ フ ァ ー ジ を with い た Nrf2 の ク ロ マ チ ン immune sink シ ー ク エ ン ス parsing (ChIP - seq) を い, イ ン タ ー ロ イ キ ン (IL) 6, IL1b, traces of IL1a 伝 son な ど の nearly alongside に Nrf2 が combining す る こ と を shows し た. こ れ ら の posthumous son 伝 の 発 は, マ ク ロ フ ァ ー ジ に pathogens の composition で あ る リ ポ ポ リ サ ッ カ ロ イ ド を cast with す る と planning write レ ベ ル で nasty shock に rise す る. し か し, Nrf2 を but 伝, 薬 tonic method に よ っ て activeness す る と, こ れ ら の posthumous son 伝 の 発 now rising は powerful に resistance against さ れ た. Function of Nrf2 の already know の で あ る acid active element of の remove が こ の inflammatory サ イ ト カ イ ン heritage 伝 son の planning write inhibit に necessary か ど う か を beg し 検 た と こ ろ, N - ア セ チ ル シ ス テ イ ン cast with に よ り acid active element レ ベ ル を 軽 minus さ せ て も inflammatory サ イ ト カ イ ン heritage 伝 son の 発 now に 顕 the な variations change が み ら れ な か っ た こ と か ら , Nrf2 に よ る inflammatory サ イ ト カ イ ン posthumous son 伝 の planning element of writing are activated to restrain activity of は acid の remove に dependent し な い こ と を shows し た. こ れ ら の results か ら, Nrf2 は acid active element of の remove と は に independently, inflammatory サ イ ト カ イ ン posthumous son 伝 の planning write suppression を interface し を て inflammation inhibiting す る こ と が Ming ら か に な っ た.

项目成果

Nrf2 suppresses macrophage inflammatory response by blocking proinflammatory cytokine transcription.

• DOI: 10.1038/ncomms11624
• 发表时间: 2016-05-23
• 期刊: Nature communications
• 影响因子: 16.6
• 作者: Kobayashi EH;Suzuki T;Funayama R;Nagashima T;Hayashi M;Sekine H;Tanaka N;Moriguchi T;Motohashi H;Nakayama K;Yamamoto M
• 通讯作者: Yamamoto M

転写因子Nrf2による炎症性サイトカイン遺伝子の転写阻害.

转录因子 Nrf2 抑制炎症细胞因子基因的转录。

• 发表时间: 2016
• 作者: 小林枝里;鈴木隆史;舟山亮;長嶋剛史;中山啓子;山本雅之.
• 通讯作者: 山本雅之.

Air pollution induces Atopic dermatitis-like pathologies via Aryl hydrocarbon receptor.

空气污染通过芳基烃受体诱发特应性皮炎样病变。

• 发表时间: 2016
• 作者: 日高高徳;小林枝里;鈴木隆史;山本雅之.
• 通讯作者: 山本雅之.

Air pollution activates Aryl hydrocarbon receptor of un-differentiated keratinocytes, leading to Atopic dermatitis-like pathologies.

空气污染会激活未分化角质形成细胞的芳基烃受体，导致特应性皮炎样病变。

• 发表时间: 2016
• 作者: Takanori Hidaka;Eri H Kobayashi;Takafumi Suzuki;Masayuki Yamamoto.
• 通讯作者: Masayuki Yamamoto.

Air pollution activates Aryl hydrocarbon receptor in murine epidermis, leading to Atopic dermatitis-like pathologies.

空气污染会激活小鼠表皮中的芳基碳氢化合物受体，导致特应性皮炎样病变。

• 发表时间: 2016
• 作者: Takanori Hidaka;Eri H Kobayashi;Takafumi Suzuki;and Masayuki Yamamoto.
• 通讯作者: and Masayuki Yamamoto.