ヒト癌免疫編成機構の分子機序解明と免疫合成致死を誘導する革新的免疫療法の研究開発

阐明人类癌症免疫组织的分子机制并研发诱导免疫合成致死的创新免疫疗法

• 批准号: 26461915
• 负责人: 岡野 慎士
• 金额: $ 3.16万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2014
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2014-04-01 至 2015-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-26461915/
• 关键词: 癌免疫編成; 腫瘍免疫; ゲノム不安定性; 癌免疫合成致死; 一般外科

固形癌のゲノム不安定性及び宿主免疫応答の相関を解析し、分子標的薬剤や化学療法と免疫療法を併用するImmunologic synthetic lethalityを誘導する革新的免疫療法の研究開発を目指して本研究を施行し、以下の知見を得た。①食道癌症例にて、グローバルなメチル化状態を反映するLINE-1のメチル化、ｐ53の遺伝子変異の定性、SNP-CGHによるコピー数変異の解析及びloss of heterozygosity (LOH)の解析による染色体不安定性の定量を行った結果、炎症性サイトカインのIL-6や喫煙歴と相関のあるLINE-1の低メチル化は遺伝子のコピー数変異、つまり染色体不安定性と逆相関しており、リンパ節転移及びリンパ脈管浸潤との有意な相関、5年の全生存率の有意な低下、並びにp53の変異と相関することが判明した。②ヒト大腸癌症例の検討で、セツキシマブ併用FOLFOX6やFOLFIRI療法による前化学療法を施行された症例で、強いリンパ球の浸潤と腫瘍細胞のアポトーシスを認めることが判明した。化学療法と免疫療法の相乗効果を検討するため、大腸癌（CT26細胞株）マウスモデルを用いた前臨床的研究を施行した。化学療法としてFOLFIRI療法、免疫療法として抗PD-1抗体を投与したところ、相乗的な抗腫瘍効果を認めた。詳細な解析の結果、化学療法は腫瘍特異的Ｔ細胞応答を阻害するのでなく、腫瘍特異的T細胞の活性化を誘導し、抗PD-1抗体は腫瘍局所での腫瘍特異的Ｔ細胞による殺腫瘍効果の増強を誘導することで相乗的な抗腫瘍効果を発揮することが判明した。ゲノム不安定性は癌免疫編成による癌の免疫逃避機構を誘導する一方で、それを標的とする化学療法と免疫療法の併用効果はImmunologic synthetic lethalityを誘導する癌免疫療法となりうる可能性が示唆された。

The analysis of the relationship between the instability of solid cancer and host immune response, the combination of molecular targets, chemotherapy and immunotherapy, and the development of innovative immunotherapy research were carried out. The following findings were obtained (1) Analysis of chromosome instability in esophageal cancer cases, determination of p53 gene mutation, determination of SNP-CGH gene mutation, determination of loss of heterozygosity (LOH), determination of IL-6 in inflammatory cells, determination of LINE-1 gene mutation, determination of p53 gene mutation, determination of SNP-CGH gene mutation and loss of heterozygosity (LOH). The reverse correlation between chromosome instability and p53 was identified, as was the intentional correlation between chromosome instability and p53, the intentional decrease in overall survival at 5 years, and the intentional correlation between chromosome instability and p53. 2. To identify the presence and absence of tumor cells in colorectal cancer patients treated with FOLFOX6 and FOLFIRI prior to chemotherapy Chemotherapy and immunotherapy have been used in clinical studies for colorectal cancer (CT26 cell line). Chemotherapy, Follow-up Therapy, Immunotherapy, and Anti-PD-1 Antibody Administration Detailed analysis of the results showed that chemotherapy inhibits tumor-specific T cell responses, induces tumor-specific T cell activation, and anti-PD-1 antibodies induce tumor-specific T cell responses in tumors. A combination of chemotherapy and immunotherapy may be used to induce instability in cancer immune system.

项目成果

九州大学大学院 消化器・総合外科

九州大学消化器外科大学院

New development of cancer immunotherapy driven by immune checkpoint inhibitor.

免疫检查点抑制剂驱动的癌症免疫治疗新进展。

• 发表时间: 2014
• 作者: Ando;K. Oki;E. Zhao;Y. Ikawa-Yoshida;A. Kitao;H. Saeki;H. Kimura;Y. Ida;S. Morita;M. Kusumoto;T. Maehara;Y.;岡野慎士
• 通讯作者: 岡野慎士

固形癌における Programmed Death of Ligand 1(PD-L1)発現 の生物学的意義

实体瘤中配体程序性死亡 1 (PD-L1) 表达的生物学意义

• 发表时间: 2014
• 作者: 岡野慎士;梅本雄一郎;池田誠一;月原宏志;佐伯浩司;岡本龍郎; 川中博文;北尾えり子;沖英次;吉住朋晴;森田勝;調憲;池田哲夫; 小田義直;前原喜彦
• 通讯作者: 前原喜彦

肺腺癌の発癌・進展におけるProgrammed Death of Ligand 1(PD-L1)発現意義の免疫病理学的検討

免疫病理学检查配体程序性死亡1（PD-L1）表达在肺腺癌发生和进展中的意义

• 发表时间: 2014
• 作者: 岡野慎士;岡本龍郎;池田誠一;梅本雄一郎;川野大悟;諸富洋介; 河野幹寬;島松晋一郎;北原大和;鈴木雄三;藤下卓才;小田義直; 居石克夫;前原喜彦
• 通讯作者: 前原喜彦

Chromosomal Instability Associated with Global DNA Hypomethylation is Associated with the Initiation and Progression of Esophageal Squamous Cell Carcinoma

• DOI: 10.1245/s10434-014-3818-z
• 发表时间: 2014-12-01
• 期刊: ANNALS OF SURGICAL ONCOLOGY
• 影响因子: 3.7
• 作者: Kawano, Hiroyuki;Saeki, Hiroshi;Maehara, Yoshihiko
• 通讯作者: Maehara, Yoshihiko