細胞外マトリックス分子に着目した神経可塑性制御による神経発達障害の治療薬の開発

通过控制细胞外基质分子的神经可塑性来开发神经发育障碍的治疗药物

• 批准号: 22K11330
• 负责人: 上野 浩司
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kawasaki University of Medical Welfare
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (C)
• 财政年份: 2022
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2022-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/grant/KAKENHI-PROJECT-22K11330/
• 关键词: 細胞外マトリックス; 可塑性; マウス; 抑制性ニューロン; 行動実験; 神経可塑性; 行動解析; 発達障害

弱視や聴覚障害といった神経発達障害、統合失調症などの精神神経疾患の根本的な治療には、神経可塑性の回復（脳内の神経回路の再編成）が必要である。しかし、現在のところ神経可塑性を回復させる治療方法は確立されていない。そのため、神経発達障害や精神神経疾患の根本的な治療薬開発は必要不可欠である。脳は生後早期に可塑性を失うとされており、その可塑性を制御している主なものとして細胞外マトリックス分子がある。本研究では、これまでの研究成果を応用し、既存の中枢神経作用薬の中から神経可塑性を回復させる効果のあるものを明らかにしたいと考えています。これにより、安全性が担保された中枢神経作用薬の中から神経可塑性の回復が認められるものを明らかにし、神経発達障害や精神神経疾患の新たな治療薬の確立につなげたいと思います。フィンゴリモドは、多発性硬化症の治療に用いられており、その機能は、phingosine 1-phosphate (S1P) receptor antagonistである。フィンゴリモドは、血液脳関門（BBB）を通過できるため、ニューロン、星状細胞、ミクログリア、希突起膠細胞などの中枢神経系細胞に潜在的な影響を及ぼす。本研究では、フィンゴリモドの慢性的な投与が神経可塑性に関係するPV介在ニューロンとPNNの形成に与える影響を明らかにしようと試みました。その結果、フィンゴリモドを投与されたマウスの海馬、前頭前皮質、体性感覚皮質において、PV陽性ニューロンの増加が確認されました。本研結果は，フィンゴリモドが現在用いられている多発性硬化症の治療以外にもPV陽性ニューロンに関連した精神神経疾患などにも応用できる可能性を示しています。

神经发育障碍（如弱视和听力障碍）以及精神分裂症等神经精神疾病的基本治疗需要恢复神经塑性（大脑中神经回路的重组）。但是，目前尚未建立治疗方法来恢复神经可塑性。因此，为神经发育障碍和神经精神疾病开发基本的治疗药物至关重要。据说大脑在生命的早期就会失去可塑性，而调节其可塑性的主要是细胞外基质分子。在这项研究中，我们想应用以前的研究结果，以阐明具有恢复神经可塑性的现有中枢神经系统药物。这将阐明可以恢复神经塑性的安全保护中枢神经系统药物，从而导致建立用于神经发育障碍和神经精神疾病的新疗法。 Fingolimod用于治疗多发性硬化症，其功能是1-磷酸盐（S1P）受体拮抗剂。由于芬格洛莫德斯可以穿越血脑屏障（BBB），因此它们对中枢神经系统细胞具有潜在的影响，包括神经元，星形胶质细胞，小胶质细胞和少突胶质细胞。在这项研究中，我们试图阐明芬洛莫德长期给予与神经可塑性相关的PV中间神经元和PNN的影响。结果，在接受fingolimod的小鼠的海马，前额叶皮层和体感皮质中证实了PV阳性神经元的增加。这项研究的结果表明，除了治疗当前正在使用的多发性硬化症外，还可以应用于与PV阳性神经元有关的神经精神疾病。

项目成果

研究分担者(石原)researchmap

共同研究员（石原）研究图

研究分担者(高橋)researchmap

共同研究员（高桥）研究图

研究代表者(上野)researchmap

研究代表（上野）研究图

Effects of chronic administration of fingolimod hydrochloride (FTY720) on parvalbumin immunoreactivities in the mouse hippocampus

盐酸芬戈莫德（FTY720）长期给药对小鼠海马小白蛋白免疫反应性的影响

• 发表时间: 2022
• 作者: Ueno H;Takahashi Y;Okamoto M;Ishihara T
• 通讯作者: Ishihara T