Regulatory mechanisms for perisynaptic accumulation of mGluRs and synaptic plasticity via cytohesin-2 signaling pathway

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シナプス可塑性である長期抑圧(LTD)は、興奮性シナプス後部のペリシナプス領域に集積するグループI代謝型グルタミン酸受容体(mGluR1/5)のシグナル伝達が引き金となることが知られており、記憶や学習などの高次脳機能の発現に深く関与している。しかしながら、mGluR1/5がどのような調節機構でペリシナプス領域に集積し、シナプス伝達を調節しているのかは不明な点が多い。本研究課題では、細胞内小胞輸送に関与するArf6を活性化するサイトへジン2に着目し、サイトへジン2-Arf6シグナル伝達経路による小胞輸送制御を介したmGluR1/5のペリシナプス局在制御とシナプス伝達調節機構の解明を目的として研究を行っている。初年度である2022年度は、研究計画で立案した実験に取り組み、以下の3つの解析から有用な結果が得られている。まず、mGluR5の局在を制御するサイトへジン２分子ネットワーク解析では、酵母ツーハイブリッド法によるサイトへジン２との相互作用する候補分子の同定を行ない、興奮性シナプスに局在する候補分子を単離することに成功した。次に、サイトへジン２欠損マウスの作製と分子解剖学的解析を行い、神経系特異的サイトへジン２欠損マウスを作製し、海馬興奮性シナプスにおけるmGluR5の免疫電子顕微鏡法による局在解析とともにmGluR5シグナル伝達関連分子の局在解析も行なった。さらに、サイトへジン２欠損マウスの海馬依存的学習行動試験を行ない、サイトへジン２欠損マウスの学習行動異常を見出している。以上のように、サイトへジン2によるmGluR1/5のペリシナプス局在制御とシナプス伝達調節を明らかにするための基盤となるデータが得られた。今後も研究計画に沿って、解析を進める予定である。